Injektion med OnabotulinumtoxinA (Botox) för behandling av kronisk bäckensmärta (BotoxMPP)

BAKGRUND OCH BAKGRUND: Kronisk bäckensmärta drabbar 15-20% av den kvinnliga befolkningen i åldern 18-50 år och står för upp till 10% av gynekologiska besök varje år, vilket resulterar i en kostnad på 2,8 miljarder dollar årligen för hälso- och sjukvården. Det definieras som icke-menstruell (icke-cyklisk) smärta som uppstår i genomsnitt två veckor per månad under minst sex månaders varaktighet; lokaliserad till det anatomiska bäckenet, främre bukväggen under naveln, skinkorna eller lumbosakral rygg. Många drabbade patienter noteras att ha allvarligt korta och trånga bäckenbottenmuskler vid undersökning (kallad MPP), vilket resulterar i triggerpunkter i bäckenbotten som kan orsaka associerade bäckensymtom, inklusive: dyspareuni, brådskande och frekvens av urinering, symtom på urinvägsinfektion, och obehag eller tyngd i bäckenet. Som ett resultat av den konstanta, svåra smärtan och associerade symtom är kvinnor med kronisk bäckensmärta mer benägna att uppleva en försämrad livskvalitet, depression och oro inför sitt tillstånd. Svårigheten med att behandla kronisk bäckensmärta är att etiologin kan vara varierande och multifaktoriell. Ofta förknippad med ett onormalt svar på en akut skada såsom en bäckeninfektion, traumatisk födsel och endometrios eller upprepad förolämpning som kronisk förstoppning, kan kronisk bäckensmärta också vara resultatet av långvarig bäckenbottenmuskelspasm och muskelhypertonicitet. Specialiserad undersökning av bäckenbottenmuskulaturen hos patienter med kronisk bäckensmärta avslöjar ofta MPP såväl som "triggerpunkter".11 Denna smärta vidmakthålls som ett resultat av modifieringar i de neuronala banorna som upprätthåller ett fast mönster av smärtförnimmelser inklusive ökad smärtkänslighet (hyperalgesi), refererad smärta och till och med förändringar i vävnadsuppbyggnaden. Behandlingen av MPP måste därför behandla den inciterande skadan och modifiera vävnadssvaret. Effekterna av onabotulinumtoxinA på smärtsamma muskler antyddes först av effekterna av toxininjektion hos patienter med migränhuvudvärk. Medan de genomgick onabotulinumtoxinA-injektion för kosmetiska ändamål, fann patienter som också led av migrän huvudvärk symtomförbättringar. Ytterligare uppföljningsstudier visade en 51 % fullständig upplösning och 38 % ett partiellt svar noterades av migränsymtom inom 1 till 2 timmars behandling bland riktiga migränpatienter. Även om verkningsmekanismen förblir oklar, tros onabotulinumtoxinA verka genom att denervera autonoma nerver, och därigenom förändra den perifera sensoriska nervens funktion och avbryta migräncykeln av smärta. Den trigeminus neurovaskulära teorin om migränsmärta antyder att onabotulinumtoxinA inte bara orsakar muskelförlamning, utan också hämmar överföringen av eventuella vesiklar från den synaptiska förbindelsen, inklusive vasoaktiv intestinal peptid. Denna blockering av överföring av neuromuskulära korsningar hämmar all muskelaktivitet eller efferenta smärtsignaler. Intressant nog, även om muskelförlamning tar ungefär en vecka att manifestera, uppstår smärtlindring inom 1 till 2 timmar och även om slapp förlamning varar i cirka 3 månader, varar fördelarna med migränsmärta mycket längre.

BAKGRUND: Vid MPP-syndrom tros förlängd muskelkontraktion, spasmer och olämpligt hög muskeltonus minska blodtillförseln och öka syrebehovet i bäckenbottens muskler. Ischemisk muskel kan utsöndra smärtproducerande substanser, som ytterligare sensibiliserar muskelnociceptorer, ändrar receptorfältsegenskaper och omvandlar bredbandsmekanoreceptorer till nociceptorer. OnabotulinumtoxinA kan direkt blockera kolinerg neuromuskulär överföring och avbryta kaskaden av händelser som leder till hyperalgesi och allodyni. onabotulinumtoxinA spelar en direkt roll genom att blockera alfa- och gamma-motorneuronerna och förhindrar därigenom det onormala mönstret av muskelsammandragning (t.ex. spasm, dystoni) som aktiverar muskelnociceptorer och sensibiliserar muskelsmärtsystemet genom mediatorer. Utredarnas division har använt bäckenbotteninjektioner av onabotulinumtoxinA som en off-label behandling för MPP i samband med bäckenbottensjukgymnastik i mer än 6 år. Hos patienter med svår MPP, som ofta inte kan tolerera någon vaginal undersökning, eller de som inte får någon ytterligare minskning av bäckensmärta med omfattande sjukgymnastik, har utredarna använt injektionen av 100 U onabotulinumtoxinA i triggerpunkter i bäckenbotten med betydande framgång. Anekdotiskt rapporterar behandlade patienter en 30-40% minskning av sina smärtbesvär 7-10 dagar efter behandlingen, vilket varar i cirka 3 månader. Även när smärtan återkommer är den inte lika allvarlig som den var före behandlingen och patienterna tar tillfället i akt med fönstret för minskad smärta för att maximera ytterligare framsteg med bäckenbottensjukgymnastik. Två till fyra veckor efter bäckenbotteninjektion rapporterade patienter med svår MPP statistiskt signifikanta förändringar i VAS-poäng före och efter onabotulinumtoxinA-behandling med en medianreduktion av VAS på -3,9 (CI för ändrad poäng -2,2, -5,6, p.

STUDIEDESIGN: Detta är en fas I-studie där deltagarna kommer att randomiseras 1:1 (onabotulinumtoxinA:placebo), dubbelblindad, placebokontrollerad klinisk prövning. Potentiella deltagare är kvinnor som söker behandling för MPP som diagnostiserats av de deltagande kliniska utredarna baserat på följande kriterier: MPP definieras av minst 4 till 5 palpabla triggerpunkter vid transvaginal och/eller transrektal undersökning av bäckenbotten, vilket reproducerar smärtan för som de söker sjukvård. En triggerpunkt definieras som ett extremt ömt fokus på muskler som orsakar smärta som strålar ut till andra områden som är specifika för varje triggerpunkt. En triggerpunkt kallas "aktiv" om smärta uppstår spontant och "latent" om palpation och tryck krävs för att framkalla smärta, som kan replikera symtom eller stråla ut till omgivande nedre extremiteter, bäcken och buk. Denna studie kommer att ha två armar:* Behandlingsgrupp: 20 patienter slumpmässigt tilldelade att få 100 U onabotulinumtoxinA rekonstituerad i 20 ml koksaltlösning injiceras sekventiellt bilateralt i pubococcygeus, iliococcygeus, coccygeus, obturator internus och piriformis. * Placebogrupp: 20 patienter slumpmässigt tilldelade att få 20 ml saltlösning bilateralt i samma bäckenbottenmuskler. Alla injektioner kommer att utföras med hjälp av en pudendal injektionsbricka i det kliniska behandlingsområdet efter medgivande. Patienterna kommer att randomiseras med hjälp av en datorgenererad randomiseringssekvens i balanserade block om fyra. Både patienter och läkare kommer att bli blinda inför den första injektionen. Alla deltagare med otillräcklig symtomkontroll (VAS-poäng 7 eller mer) 1 månad efter injektionen kommer att få sin behandling avblindad. De som fått placebo (saltlösning) kommer att erbjudas injektion med öppen onabotlulinumA. De som tidigare fått onabotlulinumA kommer inte att vara berättigade till återinjicering. Alla patienter kommer att följas i 6 månader efter den första injektionen eller i 6 månader efter den andra injektionen. Alla patienter som väljer en andra injektion kommer återigen att påbörja det skisserade schemat för uppföljningsbesöket för injektionen.

STUDIEPROCEDURER:

Screening - En detaljerad medicinsk och kirurgisk historia, demografisk information och genomgång av mediciner kommer att tas från alla patienter som misstänks ha MPP. Därefter kommer en fysisk undersökning och en bäckenbottenundersökning för myofasciala triggerpunkter att utföras. Det kommer att omfatta en bedömning av VAS vid de bilaterala pubococcygeus-, iliococcygeus-, coccygeus-, obturator internus- och piriformismusklerna. Alla VAS-poäng kommer att registreras. Post residual Void (PVR) kommer att spelas in. Patienterna kommer att få en bedömning av sin post residual void (PVR) och volymen kommer att registreras. Patienter som uppfyller inklusionskriterierna kommer att erbjudas studiedeltagande. Patienter som går med på att delta kommer formellt att ge sitt samtycke och fylla i alla relevanta frågeformulär: * Short Form 12 (SF-12) för livskvalitetsbedömning * Patient Global Impression Index (PGI-I) för grad av besvär från bäckensmärta * Bäckenbottennöd Inventering (PFDI) och Bäckenbotten Impact Questionnaire (PFIQ - kort form 7) för att bedöma urinblåsan och tarmfunktionerna * Female Sexual Function Index (FSFI) för sexuell funktionsbedömning. För närvarande finns inget validerat frågeformulär för symtom på MPP.

Procedur - En nål av pudendal blocktyp förs försiktigt fram längs de utsträckta fingrarna. Håller nålen i ett nära horisontellt plan, injiceras bäckenbottenmusklerna på ett systematiskt sätt med början på levator ani och marscherar sedan bakåt hela vägen ner till piriformis-muskeln inklusive obturator internus-muskeln. Följande muskler injiceras sekventiellt med 2 cc utspätt onabotulinumtoxinA: pubococcygeus (denna muskel känns som en sele runt slidan, precis proximalt till hymenalringen), iliococcygeus (palperas ovanför och lateralt till pubococcygeus muskeln), obturator internt. sidoväggar av bäckenet precis överlägset arcus tendineus levator ani), coccygeus (halva avståndet mellan ischial ryggraden och korsbenet) och piriformis (dessa muskler palperas genom att fylla de posterolaterala bäckenväggarna och injiceras lateralt om korsbenet). Noggrann uppmärksamhet ägnas åt att dra tillbaka före injektion för att säkerställa att ingen intravaskulär injektion av det utspädda onabotulinumtoxinA inte ges. När injektionen har utförts på ena sidan av bäckenet hålls trycket för god hemostas. Samma procedur utförs sedan på andra sidan. Peri-procedurella biverkningar registreras.

Instruktioner efter ingreppet - Efter behandling kommer alla patienter att övervakas i 15 minuter. Standardiserade instruktioner efter injektion ges till deltagaren muntligt och skriftligt. Patienterna kommer att kontaktas per telefon inom 24-48 timmar efter ingreppet för säkerhetsbedömning. Den första uppföljningsutvärderingen kommer att ske 1 månad efter bäckenbotteninjektion.

Uppföljningsbesök 3, 4, 5, 6, 7 & besök 8 (besök 8, endast om patienten fick 2:a injektionen) - Uppföljande klinikutvärderingar kommer att ske 1, 2, 3, 4 respektive 6 månader efter injektionen. En anamnes kommer att tas och en fysisk undersökning som inkluderar PVR-bedömning kommer att utföras vid varje uppföljningsbesök. VAS-poäng av bäckenbottenmuskler kommer att registreras. Blanketter för PGI-I, PFDI, PFIQ och FSFI kommer att samlas in vid varje uppföljningsbesök. Biverkningar kommer att övervakas noggrant och registreras.