Injekce s onabotulinumtoxinem A (Botox) pro léčbu chronické pánevní bolesti (BotoxMPP)

SOUVISLOSTI A ODŮVODNĚNÍ: Chronická pánevní bolest postihuje 15-20 % ženské populace ve věku 18-50 let a představuje až 10 % gynekologických návštěv každý rok, což má za následek náklady 2,8 miliardy dolarů ročně pro systém zdravotní péče. Je definována jako nemenstruační (necyklická) bolest, která se vyskytuje v průměru dva týdny za měsíc po dobu nejméně šesti měsíců; lokalizované do anatomické pánve, přední břišní stěny pod pupkem, hýždí nebo lumbosakrálních zad. U mnoha postižených pacientů bylo zjištěno, že mají při vyšetření vážně krátké a napjaté svaly pánevního dna (nazývané MPP), což má za následek spouštěcí body pánevního dna, které mohou způsobit související pánevní symptomy, včetně: dyspareunie, urgence a frekvence močení, symptomů infekce močových cest, a pánevní nepohodlí nebo tíha. V důsledku neustálé silné bolesti a souvisejících symptomů je u žen s chronickou pánevní bolestí pravděpodobnější, že pociťují snížení kvality života, depresi a úzkost ze svého stavu. Obtížnost léčby chronické pánevní bolesti spočívá v tom, že etiologie může být různá a multifaktoriální. Chronická pánevní bolest, která je často spojena s abnormální reakcí na akutní poranění, jako je pánevní infekce, traumatický porod a endometrióza nebo opakující se inzultace, jako je chronická zácpa, může také být důsledkem prodloužených svalových křečí pánevního dna a svalové hypertonie. Specializované vyšetření svalstva pánevního dna u pacientů s chronickou pánevní bolestí často odhalí MPP i „spouštěcí body“.11 Tato bolest je udržována v důsledku modifikací v neuronálních drahách, které udržují soubor pocitů bolesti, včetně zvýšené citlivosti na bolest (hyperalgezie), přenesené bolesti a dokonce změn v tkáňovém složení. Léčba MPP proto musí léčit vyvolávající poranění a modifikovat tkáňovou odpověď. Účinky onabotulinumtoxinuA na bolestivé svaly byly poprvé naznačeny účinky injekce toxinu u pacientů s migrenózní bolestí hlavy. Při podstupování injekce onabotulinumtoxinuA pro kosmetické účely pacienti trpící také migrénovými bolestmi hlavy zjistili zlepšení symptomů. Další následné studie prokázaly 51 % úplné vymizení a 38 % částečnou odpověď zaznamenanou u příznaků migrény během 1 až 2 hodin léčby u skutečných pacientů s migrénou. Ačkoli mechanismus účinku zůstává nejasný, předpokládá se, že onabotulinumtoxinA působí denervací autonomních nervů, čímž mění funkci periferních senzorických nervů a přerušuje cyklus migrény bolesti. Trigeminální neurovaskulární teorie migrénové bolesti naznačuje, že onabotulinumtoxinA působí nejen jako paralýzu svalů, ale také inhibuje přenos jakýchkoli vezikul ze synaptického spojení, včetně vazoaktivního střevního peptidu. Tato blokáda jakéhokoli přenosu neuromuskulárního spojení inhibuje jakoukoli svalovou aktivitu nebo eferentní signály bolesti. Je zajímavé, že i když se svalová paralýza projeví asi jeden týden, úleva od bolesti nastává za 1 až 2 hodiny, a přestože ochablá paralýza trvá přibližně 3 měsíce, účinky migrénové bolesti trvají mnohem déle.

ODŮVODNĚNÍ STUDIE: U MPP syndromu se předpokládá, že prodloužená svalová kontrakce, křeče a nepřiměřeně vysoký svalový tonus snižují krevní zásobení a zvyšují spotřebu kyslíku ve svalech pánevního dna. Ischemický sval může vylučovat látky produkující bolest, které dále senzibilizují svalové nociceptory, mění vlastnosti receptorového pole a konvertují širokopásmové mechanoreceptory na nociceptory. OnabotulinumtoxinA může přímo blokovat cholinergní neuromuskulární přenos a přerušit kaskádu dějů, které vedou k hyperalgezii a alodynii. onabotulinumtoxinA hraje přímou roli tím, že blokuje alfa- a gama-motorické neurony, čímž zabraňuje abnormálnímu vzoru svalové kontrakce (např. křeče, dystonie), která aktivuje svalové nociceptory a senzibilizuje systém svalové bolesti prostřednictvím mediátorů. Divize vyšetřovatelů využívá injekce onabotulinumtoxinuA do pánevního dna jako off-label léčba MPP ve spojení s fyzikální terapií pánevního dna po dobu delší než 6 let. U pacientek s těžkou MPP, které často netolerují žádné vaginální vyšetření, nebo u pacientek, u kterých nedochází k dalšímu snížení pánevní bolesti pomocí rozsáhlé fyzikální terapie, výzkumníci s významným úspěchem používají injekci 100 U onabotulinumtoxinuA do spouštěcích bodů pánevního dna. Anekdoticky, léčení pacienti uvádějí 30-40% snížení jejich bolestí 7-10 dní po léčbě, která trvá přibližně 3 měsíce. I když se bolest opakuje, není tak závažná jako před léčbou a pacienti využívají příležitosti okna snížené bolesti k maximalizaci dalšího pokroku fyzikální terapií pánevního dna. Dva až čtyři týdny po injekci pánevního dna pacienti s těžkou MPP hlásili statisticky významné změny ve skóre VAS před a po léčbě onabotulinumtoxinemA s mediánem snížení VAS o -3,9 (CI pro změněné skóre -2,2, -5,6, p

NÁVRH STUDIE: Toto je studie fáze I, ve které budou účastníci randomizováni 1:1 (onabotulinumtoxinA:placebo), dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická studie. Potenciální účastnice jsou ženy hledající léčbu MPP, jak byla diagnostikována zúčastněnými klinickými výzkumníky na základě následujících kritérií: MPP je definována alespoň 4 až 5 hmatatelnými spouštěcími body při transvaginálním a/nebo transrektálním vyšetření pánevního dna, které reprodukují bolest které vyhledávají lékařskou péči. Spouštěcí bod je definován jako extrémně citlivé zaměření svalu způsobující bolest vyzařující do jiných oblastí specifických pro každý spouštěcí bod. Spouštěcí bod se nazývá „aktivní“, pokud se bolest objeví spontánně, a „latentní“, pokud je k vyvolání bolesti zapotřebí palpace a tlak, který může replikovat příznaky nebo vyzařovat do okolních dolních končetin, pánve a břicha. Tato studie bude mít dvě větve:* Léčebná skupina: 20 pacientů náhodně přiřazených k podávání 100 U onabotulinumtoxinA rekonstituovaných ve 20 ml fyziologického roztoku postupně injekcí bilaterálně do pubococcygeus, iliococcygeus, coccygeus, internus obturator a piriformis svalů. * Placebo skupina: 20 pacientů náhodně přiřazených k podání 20 ml fyziologického roztoku bilaterálně do stejných svalů pánevního dna. Všechny injekce budou provedeny pomocí pudendálního injekčního podnosu v oblasti klinického ošetření po získání souhlasu. Pacienti budou randomizováni pomocí počítačem generovaných randomizačních sekvencí ve vyvážených blocích po čtyřech. Jak pacienti, tak lékaři budou zaslepeni před prvním přiřazením injekce. Všem účastníkům s nedostatečnou kontrolou symptomů (VAS skóre 7 nebo více) 1 měsíc po injekci bude léčba odslepena. Těm, kteří dostali placebo (fyziologický roztok), bude nabídnuta injekce s otevřeným štítkem onabotlulinumA. Ti, kteří dříve dostávali onabotlulinumA, nebudou mít nárok na reinjekci. Všichni pacienti budou sledováni po dobu 6 měsíců po první injekci nebo po dobu 6 měsíců po druhé injekci. Všichni pacienti, kteří se rozhodnou pro druhou injekci, znovu začnou s nastíněným plánem následných kontrol po injekci.

STUDIJNÍ POSTUPY:

Screening – Všem pacientům s podezřením na MPP bude odebrána podrobná lékařská a chirurgická anamnéza, demografické informace a přehled léků. Poté se provede fyzikální vyšetření a vyšetření pánevního dna na myofasciální spoušťové body. Bude zahrnovat posouzení VAS na bilaterálním pubococcygeus, iliococcygeus, coccygeus, obturator internus a m. piriformis. Všechna skóre VAS budou zaznamenána. Bude zaznamenána po reziduální prázdnotě (PVR). Pacientům bude vyhodnocena jejich postreziduální mikce (PVR) a objem bude zaznamenán. Pacientům, kteří splňují kritéria pro zařazení, bude nabídnuta účast ve studii. Pacienti, kteří souhlasí s účastí, obdrží formální souhlas a vyplní všechny příslušné dotazníky: * Krátký formulář 12 (SF-12) pro hodnocení kvality života * Index globálního dojmu pacienta (PGI-I) pro míru obtěžování pánevní bolestí * Potíže pánevního dna Inventory (PFDI) a Pelvic Floor Impact Questionnaire (PFIQ - zkrácená forma 7) k posouzení funkcí močového měchýře a střev * Index ženské sexuální funkce (FSFI) pro hodnocení sexuální funkce. V současné době neexistuje žádný validovaný dotazník pro příznaky MPP.

Postup - Jehla typu pudendálního bloku se jemně posunuje podél natažených prstů. Držením jehly v téměř vodorovné rovině jsou svaly pánevního dna injektovány systematickým způsobem počínaje levator ani a pak se pohybují dozadu až dolů k piriformis svalu včetně m. obturator internus. Následující svaly jsou postupně injikovány 2 cm3 zředěného onabotulinumtoxinu A: pubococcygeus (tento sval je cítit jako smyčka kolem pochvy, těsně proximálně k hymenálnímu prstenci), iliococcygeus (palpován nadřazeně a laterálně k m. pubococcygeus), obturator internus (na m. boční stěny pánve těsně nadřazené arcus tendineus levator ani), coccygeus (polovina vzdálenosti mezi ischiální páteří a křížovou kostí) a piriformis (tyto svaly jsou palpovány, vyplňují posterolaterální pánevní stěny a jsou injikovány laterálně od křížové kosti). Věnujte zvýšenou pozornost vytažení před injekcí, aby se zajistilo, že nedojde k intravaskulární injekci naředěného onabotulinumtoxinuA. Jakmile byla injekce provedena na jedné straně pánve, tlak se udržuje pro dobrou hemostázu. Stejný postup se pak provede na druhé straně. Zaznamenávají se periprocedurální nežádoucí příhody.

Pokyny po zákroku - Po ošetření budou všichni pacienti sledováni po dobu 15 minut. Standardizované poinjekce jsou účastníkovi poskytovány ústně i písemně. Pacienti budou telefonicky kontaktováni do 24-48 hodin po zákroku za účelem posouzení bezpečnosti. První kontrolní vyšetření bude naplánováno 1 měsíc po injekci do pánevního dna.

Následné návštěvy 3, 4, 5, 6, 7 a návštěva 8 (Návštěva 8, pouze pokud pacient dostal 2. injekci) - Následná klinická hodnocení proběhnou 1, 2, 3, 4 a 6 měsíců po injekci. Při každé následné návštěvě se odebere anamnéza a provede se fyzikální vyšetření, které zahrnuje posouzení PVR. Zaznamená se skóre VAS svalů pánevního dna. Formuláře PGI-I, PFDI, PFIQ a FSFI budou shromážděny při každé následné návštěvě. Nežádoucí účinky budou pečlivě sledovány a zaznamenávány.