Injektion mit Onabotulinumtoxin A (Botox) zur Behandlung von chronischen Beckenschmerzen (BotoxMPP)

HINTERGRUND UND BEGRÜNDUNG: Chronische Beckenschmerzen betreffen 15–20 % der weiblichen Bevölkerung im Alter von 18–50 Jahren und machen jedes Jahr bis zu 10 % der gynäkologischen Besuche aus, was zu jährlichen Kosten von 2,8 Milliarden Dollar für das Gesundheitssystem führt. Es ist definiert als nicht-menstrueller (nicht zyklischer) Schmerz, der durchschnittlich zwei Wochen pro Monat über eine Dauer von mindestens sechs Monaten auftritt; lokalisiert am anatomischen Becken, der vorderen Bauchwand unterhalb des Nabels, dem Gesäß oder dem lumbosakralen Rücken. Bei vielen betroffenen Patienten wird festgestellt, dass sie bei der Untersuchung stark verkürzte und angespannte Beckenbodenmuskeln haben (als MPP bezeichnet), was zu Beckenboden-Triggerpunkten führt, die damit verbundene Beckensymptome verursachen können, einschließlich: Dyspareunie, Harndrang und -häufigkeit, Symptome einer Harnwegsinfektion, und Beckenbeschwerden oder Schweregefühl. Als Folge der konstanten, starken Schmerzen und der damit verbundenen Symptome leiden Frauen mit chronischen Beckenschmerzen eher unter einer Verschlechterung ihrer Lebensqualität, Depressionen und Angst vor ihrer Erkrankung. Die Schwierigkeit bei der Behandlung chronischer Unterbauchschmerzen besteht darin, dass die Ätiologie vielfältig und multifaktoriell sein kann. Chronische Beckenschmerzen, die häufig mit einer anormalen Reaktion auf eine akute Verletzung wie eine Beckeninfektion, eine traumatische Geburt und Endometriose oder wiederholte Beleidigungen wie chronische Verstopfung verbunden sind, können auch aus einem anhaltenden Krampf der Beckenbodenmuskulatur und muskulärem Hypertonus resultieren. Eine spezialisierte Untersuchung der Beckenbodenmuskulatur bei Patienten mit chronischen Unterbauchschmerzen zeigt häufig MPP sowie „Triggerpunkte“.11 Dieser Schmerz wird als Ergebnis von Modifikationen in den neuronalen Bahnen aufrechterhalten, die ein festgelegtes Muster von Schmerzempfindungen aufrechterhalten, einschließlich erhöhter Schmerzempfindlichkeit (Hyperalgesie), übertragenem Schmerz und sogar Veränderungen in der Gewebebeschaffenheit. Die Behandlung von MPP muss daher die auslösende Verletzung behandeln und die Gewebereaktion modifizieren. Die Wirkungen von OnabotulinumtoxinA auf schmerzende Muskeln wurden zuerst durch die Wirkungen der Toxininjektion bei Patienten mit Migränekopfschmerzen nahegelegt. Während der Injektion von Onabotulinumtoxin A zu kosmetischen Zwecken stellten Patienten, die auch an Migräne litten, eine Verbesserung der Symptome fest. Weitere Follow-up-Studien zeigten bei echten Migränepatienten innerhalb von 1 bis 2 Stunden nach der Behandlung eine vollständige Auflösung von 51 % und eine teilweise Reaktion von 38 % der Migränesymptome. Obwohl der Wirkmechanismus unklar bleibt, wird angenommen, dass Onabotulinumtoxin A durch Denervation autonomer Nerven wirkt, wodurch die Funktion der peripheren sensorischen Nerven verändert und der Migräne-Schmerzzyklus unterbrochen wird. Die trigeminale neurovaskuläre Theorie des Migräneschmerzes legt nahe, dass Onabotulinumtoxin A nicht nur eine Muskellähmung verursacht, sondern auch die Übertragung aller Vesikel von der synaptischen Verbindung hemmt, einschließlich des vasoaktiven intestinalen Peptids. Diese Blockierung jeglicher neuromuskulärer Verbindungsübertragung hemmt jegliche Muskelaktivität oder efferente Schmerzsignale. Interessanterweise tritt eine Schmerzlinderung in 1 bis 2 Stunden ein, obwohl eine Muskellähmung etwa eine Woche dauert, bis sie sich manifestiert, und obwohl eine schlaffe Lähmung etwa 3 Monate anhält, halten die Vorteile bei Migräneschmerzen viel länger an.

BEGRÜNDUNG DER STUDIE: Beim MPP-Syndrom wird angenommen, dass verlängerte Muskelkontraktionen, Krämpfe und ein unangemessen hoher Muskeltonus die Blutversorgung verringern und den Sauerstoffbedarf der Beckenbodenmuskulatur erhöhen. Ischämischer Muskel kann schmerzerzeugende Substanzen absondern, die Muskel-Nozizeptoren weiter sensibilisieren, Rezeptorfeldeigenschaften verändern und Breitband-Mechanorezeptoren in Nozizeptoren umwandeln. OnabotulinumtoxinA kann die cholinerge neuromuskuläre Übertragung direkt blockieren und die Ereigniskaskade unterbrechen, die zu Hyperalgesie und Allodynie führt. OnabotulinumtoxinA spielt eine direkte Rolle, indem es die Alpha- und Gamma-Motoneuronen blockiert und dadurch das abnormale Muster der Muskelkontraktion (z. B. Krämpfe, Dystonie) verhindert, das Muskel-Nozizeptoren aktiviert und das Muskelschmerzsystem durch Mediatoren sensibilisiert Beckenbodeninjektionen von OnabotulinumtoxinA als Off-Label-Behandlung für MPP in Verbindung mit physikalischer Beckenbodentherapie seit mehr als 6 Jahren. Bei Patienten mit schwerem MPP, die häufig keine vaginale Untersuchung vertragen, oder bei Patienten, die durch umfangreiche physikalische Therapie keine weitere Linderung der Beckenschmerzen erfahren, haben die Forscher die Injektion von 100 Einheiten OnabotulinumtoxinA in Beckenboden-Triggerpunkte mit signifikantem Erfolg eingesetzt. Anekdotisch berichten behandelte Patienten von einer 30-40%igen Verringerung ihrer Schmerzbeschwerden 7-10 Tage nach der Behandlung, die etwa 3 Monate anhält. Selbst wenn der Schmerz wiederkehrt, ist er nicht mehr so ​​stark wie vor der Behandlung, und die Patienten nutzen das Zeitfenster der Schmerzlinderung, um den weiteren Fortschritt mit der Beckenboden-Physiotherapie zu maximieren. Zwei bis vier Wochen nach der Beckenbodeninjektion berichteten Patienten mit schwerer MPP von statistisch signifikanten Veränderungen der VAS-Scores vor und nach der OnabotulinumtoxinA-Behandlung mit einer medianen Reduktion der VAS von -3,9 (KI für veränderten Score -2,2, -5,6, S

STUDIENDESIGN: Dies ist eine Phase-I-Studie, in der die Teilnehmer 1:1 (OnabotulinumtoxinA:Placebo) randomisiert werden, eine doppelblinde, placebokontrollierte klinische Studie. Potenzielle Teilnehmerinnen sind Frauen, die eine Behandlung für MPP anstreben, die von den teilnehmenden klinischen Prüfärzten auf der Grundlage der folgenden Kriterien diagnostiziert wurde: MPP ist definiert durch mindestens 4 bis 5 tastbare Triggerpunkte bei einer transvaginalen und/oder transrektalen Untersuchung des Beckenbodens, die den Schmerz für reproduzieren die sie medizinische Hilfe suchen. Ein Triggerpunkt ist definiert als ein extrem empfindlicher Muskelfokus, der Schmerzen verursacht, die in andere Bereiche ausstrahlen, die für jeden Triggerpunkt spezifisch sind. Ein Triggerpunkt wird als „aktiv“ bezeichnet, wenn der Schmerz spontan auftritt, und als „latent“, wenn Palpation und Druck erforderlich sind, um Schmerzen auszulösen, die Symptome replizieren oder auf die umliegenden unteren Extremitäten, das Becken und den Bauch ausstrahlen können. Diese Studie besteht aus zwei Armen:* Behandlungsgruppe: 20 Patienten, denen nach dem Zufallsprinzip 100 E OnabotulinumtoxinA, rekonstituiert in 20 ml Kochsalzlösung, nacheinander bilateral in die Musculus pubococcygeus, iliococcygeus, coccygeus, obturator internus und piriformis injiziert werden. * Placebo-Gruppe: 20 Patienten, die nach dem Zufallsprinzip 20 ml Kochsalzlösung bilateral in die gleichen Beckenbodenmuskeln erhielten. Alle Injektionen werden nach Einholung der Zustimmung unter Verwendung eines pudendalen Injektionstabletts im klinischen Behandlungsbereich durchgeführt. Die Patienten werden anhand computergenerierter Randomisierungssequenzen in ausgewogene Viererblöcke randomisiert. Sowohl die Patienten als auch die Ärzte werden gegenüber der ersten Injektionszuordnung verblindet. Bei allen Teilnehmern mit unzureichender Symptomkontrolle (VAS-Score 7 oder mehr) 1 Monat nach der Injektion wird ihre Behandlung entblindet. Denjenigen, die ein Placebo (Kochsalzlösung) erhalten haben, wird eine Injektion mit offenem OnabotlulinumA angeboten. Diejenigen, die zuvor OnabotlulinumA erhalten haben, kommen nicht für eine erneute Injektion infrage. Alle Patienten werden 6 Monate nach der ersten Injektion oder 6 Monate nach der zweiten Injektion nachbeobachtet. Alle Patienten, die sich für eine zweite Injektion entscheiden, beginnen erneut mit dem umrissenen Zeitplan für Nachsorgeuntersuchungen.

STUDIENVERFAHREN:

Screening - Von allen Patienten mit Verdacht auf MPP werden eine detaillierte medizinische und chirurgische Vorgeschichte, demografische Informationen und eine Überprüfung der Medikamente erhoben. Anschließend erfolgt eine körperliche Untersuchung und eine Beckenbodenuntersuchung auf myofasziale Triggerpunkte. Es wird eine Bewertung der VAS an den bilateralen Pubococcygeus-, Iliococcygeus-, Steißbein-, Obturator internus- und Piriformis-Muskeln umfassen. Alle VAS-Ergebnisse werden aufgezeichnet. Post Residual Void (PVR) wird aufgezeichnet. Die Patienten erhalten eine Beurteilung ihrer postresidualen Blasenbildung (PVR) und das Volumen wird aufgezeichnet. Patienten, die die Einschlusskriterien erfüllen, wird die Studienteilnahme angeboten. Patienten, die der Teilnahme zustimmen, werden formell eingewilligt und füllen alle relevanten Fragebögen aus: * Short Form 12 (SF-12) zur Bewertung der Lebensqualität * Patient Global Impression Index (PGI-I) für den Grad der Belästigung durch Beckenschmerzen * Beckenbodenbeschwerden Inventory (PFDI) und Pelvic Floor Impact Questionnaire (PFIQ - Kurzform 7) zur Beurteilung der Blasen- und Darmfunktion * Female Sexual Function Index (FSFI) zur Beurteilung der Sexualfunktion. Derzeit existiert kein validierter Fragebogen für MPP-Symptome.

Verfahren – Eine Nadel vom Pudendus-Block-Typ wird vorsichtig entlang der ausgestreckten Finger vorgeschoben. Wenn Sie die Nadel in einer nahezu horizontalen Ebene halten, werden die Beckenbodenmuskeln systematisch injiziert, beginnend am M. levator ani und dann rückwärts bis zum M. piriformis einschließlich des M. obturator internus. Die folgenden Muskeln werden nacheinander mit 2 ml verdünntem Onabotulinumtoxin A injiziert: Pubococcygeus (dieser Muskel ist wie eine Schlinge um die Vagina zu spüren, unmittelbar proximal zum Hymenalring), Iliococcygeus (wird oberhalb und seitlich des Musculus pubococcygeus getastet), Obturator internus (an der Seitenwände des Beckens direkt oberhalb des Arcus tendineus levator ani), Steißbein (halber Abstand zwischen der Sitzbeinwirbelsäule und dem Kreuzbein) und Piriformis (diese Muskeln werden palpiert, füllen die posterolateralen Beckenwände und werden seitlich des Kreuzbeins injiziert). Es wird sorgfältig darauf geachtet, vor der Injektion zurückzuziehen, um sicherzustellen, dass das verdünnte OnabotulinumtoxinA nicht intravaskulär injiziert wird. Sobald die Injektion auf einer Seite des Beckens durchgeführt wurde, wird der Druck für eine gute Blutstillung gehalten. Das gleiche Verfahren wird dann auf der anderen Seite durchgeführt. Periprozedurale unerwünschte Ereignisse werden aufgezeichnet.

Anweisungen nach dem Eingriff - Nach der Behandlung werden alle Patienten 15 Minuten lang überwacht. Dem Teilnehmer werden standardisierte Nachinjektionsanweisungen mündlich und schriftlich gegeben. Die Patienten werden innerhalb von 24-48 Stunden nach dem Verfahren zur Sicherheitsbewertung telefonisch kontaktiert. Die erste Nachuntersuchung wird 1 Monat nach der Beckenbodeninjektion angesetzt.

Nachsorgebesuche 3, 4, 5, 6, 7 und Besuch 8 (Besuch 8, nur wenn der Patient die 2. Injektion erhalten hat) – Nachuntersuchungen in der Klinik erfolgen 1, 2, 3, 4 bzw. 6 Monate nach der Injektion. Bei jedem Nachsorgebesuch wird eine Anamnese erhoben und eine körperliche Untersuchung durchgeführt, die eine PVR-Beurteilung umfasst. VAS-Scores der Beckenbodenmuskulatur werden aufgezeichnet. PGI-I-, PFDI-, PFIQ- und FSFI-Formulare werden bei jedem Folgebesuch eingesammelt. Unerwünschte Ereignisse werden sorgfältig überwacht und aufgezeichnet.