Инъекция онаботулотоксина А (ботокс) для лечения хронической тазовой боли (BotoxMPP)

ПРЕДПОСЫЛКИ И ОБОСНОВАНИЕ. Хроническая тазовая боль поражает 15-20% женского населения в возрасте 18-50 лет и является причиной до 10% гинекологических посещений каждый год, что приводит к ежегодным затратам системы здравоохранения на 2,8 миллиарда долларов. Это определяется как неменструальная (нециклическая) боль, которая возникает в среднем две недели в месяц в течение не менее шести месяцев; локализуется в анатомическом тазу, передней брюшной стенке ниже пупка, ягодицах или пояснично-крестцовом отделе спины. У многих пострадавших пациентов при обследовании отмечают сильное укорочение и напряжение мышц тазового дна (называемое MPP), что приводит к появлению триггерных точек тазового дна, которые могут вызывать сопутствующие тазовые симптомы, включая: диспареунию, неотложные и частые позывы к мочеиспусканию, симптомы инфекции мочевыводящих путей, и дискомфорт или тяжесть в области таза. В результате постоянной сильной боли и связанных с ней симптомов у женщин с хронической болью в области таза чаще наблюдается снижение качества жизни, депрессия и тревога по поводу своего состояния. Сложность лечения хронической тазовой боли заключается в том, что этиология может быть разнообразной и многофакторной. Хроническая тазовая боль, часто связанная с аномальной реакцией на острую травму, такую ​​как тазовая инфекция, травматические роды и эндометриоз, или повторяющиеся инсульты, такие как хронический запор, также может быть результатом длительного спазма мышц тазового дна и мышечного гипертонуса. Специализированное обследование мускулатуры тазового дна у пациентов с хронической тазовой болью часто выявляет МТП, а также «триггерные точки».11 Эта боль сохраняется в результате модификаций нейронных путей, которые поддерживают установленный паттерн болевых ощущений, включая повышенную болевую чувствительность (гипералгезия), отраженную боль и даже изменения состава тканей. Таким образом, лечение MPP должно лечить провоцирующее повреждение и модифицировать реакцию ткани. Воздействие онаботулотоксина А на болезненные мышцы впервые было предложено на основании эффектов инъекции токсина у пациентов с мигренозной головной болью. При проведении инъекций онаботулотоксина А в косметических целях у пациентов, также страдающих мигренозными головными болями, отмечалось улучшение симптомов. Дальнейшие последующие исследования продемонстрировали полное исчезновение симптомов мигрени в 51% случаев и частичное устранение симптомов мигрени в 38% случаев в течение 1-2 часов лечения среди пациентов с истинной мигренью. Хотя механизм действия остается неясным, считается, что онаботулотоксин А действует путем денервации вегетативных нервов, тем самым изменяя функцию периферических чувствительных нервов и прерывая цикл мигренозной боли. Тригеминальная нейроваскулярная теория боли при мигрени предполагает, что онаботулотоксин А действует не только вызывая мышечный паралич, но и ингибируя передачу любых везикул из синаптического соединения, в том числе вазоактивного интестинального пептида. Эта блокада передачи любого нервно-мышечного соединения подавляет любую мышечную активность или эфферентные болевые сигналы. Интересно, что хотя мышечный паралич проявляется примерно через неделю, облегчение боли происходит через 1-2 часа, и хотя вялый паралич длится примерно 3 месяца, польза от боли при мигрени сохраняется гораздо дольше.

ОБОСНОВАНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ: считается, что при синдроме MPP длительное сокращение мышц, спазм и неадекватно высокий мышечный тонус уменьшают кровоснабжение и увеличивают потребность мышц тазового дна в кислороде. Ишемизированная мышца может секретировать вызывающие боль вещества, которые дополнительно повышают чувствительность мышечных ноцицепторов, изменяют свойства рецепторного поля и превращают широкополосные механорецепторы в ноцицепторы. Онаботулотоксин А может непосредственно блокировать холинергическую нервно-мышечную передачу и прерывать каскад событий, ведущих к гипералгезии и аллодинии. onabotulinumtoxinA играет непосредственную роль, блокируя альфа- и гамма-мотонейроны, тем самым предотвращая аномальные мышечные сокращения (например, спазмы, дистонию), которые активируют мышечные ноцицепторы и повышают чувствительность системы мышечной боли через медиаторы. инъекции онаботулотоксина А в тазовое дно в качестве лечения MPP не по прямому назначению в сочетании с физиотерапией тазового дна в течение более 6 лет. Пациенткам с тяжелой формой ПМП, которые часто не переносят никаких вагинальных исследований, или тем, у которых дальнейшее уменьшение тазовой боли с помощью экстенсивной физиотерапии не происходит, исследователи использовали инъекции 100 ЕД онаботулотоксина А в триггерные точки тазового дна со значительным успехом. По неподтвержденным данным, пролеченные пациенты сообщают об уменьшении жалоб на боль на 30-40% через 7-10 дней после лечения, которое длится примерно 3 месяца. Даже когда боль возвращается, она не такая сильная, как до лечения, и пациенты используют возможность уменьшения боли, чтобы максимизировать дальнейший прогресс с помощью физиотерапии тазового дна. Через две-четыре недели после инъекции в тазовое дно пациенты с тяжелым МПП сообщали о статистически значимых изменениях показателей ВАШ до и после лечения онаботулинумтоксином А со средним снижением ВАШ на -3,9 (ДИ для измененного балла -2,2, -5,6, p

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ: Это исследование фазы I, в котором участники будут рандомизированы 1:1 (онаботулотоксин А:плацебо), двойное слепое, плацебо-контролируемое клиническое исследование. Потенциальными участниками являются женщины, обращающиеся за лечением по поводу МПП, установленного участвующими клиническими исследователями на основании следующих критериев: МПП определяется как минимум 4-5 пальпируемыми триггерными точками при трансвагинальном и/или трансректальном исследовании тазового дна, что воспроизводит боль в течение которой они обращаются за медицинской помощью. Триггерная точка определяется как чрезвычайно болезненный очаг в мышцах, вызывающий боль, иррадиирующую в другие области, характерные для каждой триггерной точки. Триггерная точка называется «активной», если боль возникает спонтанно, и «латентной», если для возникновения боли требуются пальпация и давление, которые могут повторять симптомы или иррадиировать в окружающие нижние конечности, таз и брюшную полость. Это исследование будет состоять из двух частей: * Лечебная группа: 20 пациентов, случайным образом распределенных для получения 100 ЕД онаботулотоксина А, разведенного в 20 мл физиологического раствора, последовательно вводили двусторонне в лобково-копчиковую, подвздошно-копчиковую, копчиковую, внутреннюю запирательную и грушевидную мышцы. * Группа плацебо: 20 пациентов, случайным образом распределенных для двустороннего введения 20 мл физиологического раствора в одни и те же мышцы тазового дна. Все инъекции будут выполняться с использованием пудендального лотка для инъекций в зоне клинического лечения после получения согласия. Пациенты будут рандомизированы с использованием сгенерированных компьютером последовательностей рандомизации в сбалансированных блоках по четыре человека. И пациенты, и врачи не будут осведомлены о назначении первой инъекции. Всем участникам с неадекватным контролем симптомов (оценка ВАШ 7 или более) через 1 месяц после инъекции лечение будет проводиться без слепого метода. Тем, кто получил плацебо (физиологический раствор), будет предложена инъекция с открытой этикеткой онаботлулина А. Те, кто ранее получал онаботлулин А, не будут иметь права на повторную инъекцию. Все пациенты будут находиться под наблюдением в течение 6 месяцев после первой инъекции или в течение 6 месяцев после второй инъекции. Все пациенты, выбравшие вторую инъекцию, снова начнут выполнять намеченный график последующих визитов для инъекций.

ПРОЦЕДУРЫ ИЗУЧЕНИЯ:

Скрининг. Подробный медицинский и хирургический анамнез, демографическая информация и обзор лекарств будут взяты у всех пациентов с подозрением на MPP. Затем будет проведен физический осмотр и обследование тазового дна на наличие миофасциальных триггерных точек. Он будет включать оценку по ВАШ билатеральной лобково-копчиковой, подвздошно-копчиковой, копчиковой, внутренней запирательной и грушевидной мышц. Все баллы по ВАШ будут записаны. Постостаточная пустота (PVR) будет записана. Пациентам будет проведена оценка остаточной пустоты (PVR), и объем будет записан. Пациентам, отвечающим критериям включения, будет предложено участие в исследовании. Пациенты, которые соглашаются участвовать, должны получить официальное согласие и заполнить все соответствующие анкеты: * Краткая форма 12 (SF-12) для оценки качества жизни * Глобальный индекс впечатления пациента (PGI-I) для степени беспокойства по поводу тазовой боли * Дистресс тазового дна Инвентаризация (PFDI) и Опросник воздействия на тазовое дно (PFIQ - краткая форма 7) для оценки функций мочевого пузыря и кишечника * Индекс женской сексуальной функции (FSFI) для оценки сексуальной функции. В настоящее время не существует валидированного вопросника для выявления симптомов MPP.

Процедура. Иглу типа блокады половых органов осторожно продвигают вдоль вытянутых пальцев. Удерживая иглу почти в горизонтальной плоскости, систематически инъецируют мышцы тазового дна, начиная с мышцы, поднимающей задний проход, и затем продвигаясь назад до грушевидной мышцы, включая внутреннюю запирательную мышцу. Следующие мышцы последовательно инъецируются 2 мл разведенного онаботулотоксина А: лобково-копчиковая мышца (эта мышца ощущается как перевязь вокруг влагалища, как раз проксимальнее гименального кольца), подвздошно-копчиковая мышца (пальпируется сверху и латерально от лобково-копчиковой мышцы), внутренняя запирательная мышца (на боковых стенок таза чуть выше сухожильной дуги, поднимающей задний проход), копчиковую мышцу (на половине расстояния между седалищной остью и крестцом) и грушевидную мышцу (эти мышцы пальпируются, заполняя заднелатеральные стенки таза и инъецируются латеральнее крестца). Особое внимание следует уделить откачке перед инъекцией, чтобы исключить внутрисосудистое введение разведенного онаботулотоксина А. После того, как инъекция была выполнена с одной стороны таза, давление удерживается для хорошего гемостаза. Затем такая же процедура выполняется с другой стороны. Регистрируются перипроцедурные нежелательные явления.

Инструкции после процедуры. После лечения все пациенты будут находиться под наблюдением в течение 15 минут. Стандартные инструкции после инъекции даются участнику в устной и письменной форме. С пациентами свяжутся по телефону в течение 24-48 часов после процедуры оценки безопасности. Первая последующая оценка будет назначена через 1 месяц после инъекции в тазовое дно.

Последующие посещения 3, 4, 5, 6, 7 и посещение 8 (посещение 8, только если пациент получил 2-ю инъекцию) - Последующие клинические оценки будут проводиться через 1, 2, 3, 4 и 6 месяцев после инъекции соответственно. Будет собран анамнез, и физикальное обследование, включающее оценку ЛСС, будет проводиться при каждом последующем посещении. Будут записаны баллы VAS мышц тазового дна. Формы PGI-I, PFDI, PFIQ и FSFI будут собираться при каждом последующем посещении. Нежелательные явления будут тщательно отслеживаться и регистрироваться.