Injektion med OnabotulinumtoxinA (Botox) til behandling af kronisk bækkensmerter (BotoxMPP)

BAGGRUND OG RATIONALE: Kroniske bækkensmerter rammer 15-20% af den kvindelige befolkning i alderen 18-50 år og tegner sig for op til 10% af gynækologiske besøg hvert år, hvilket resulterer i en omkostning på 2,8 milliarder dollars årligt for sundhedssystemet. Det er defineret som ikke-menstruelle (ikke-cykliske) smerter, der forekommer i gennemsnit to uger om måneden i mindst seks måneders varighed; lokaliseret til det anatomiske bækken, forreste abdominalvæg under navlen, balder eller lumbosakral ryg. Mange berørte patienter er noteret for at have alvorligt korte og stramme bækkenbundsmuskler ved undersøgelse (kaldet MPP), hvilket resulterer i bækkenbundens triggerpunkter, som kan forårsage associerede bækkensymptomer, herunder: dyspareuni, urintrang og hyppighed, symptomer på en urinvejsinfektion, og bækkenubehag eller -tyngde. Som et resultat af de konstante, alvorlige smerter og associerede symptomer er kvinder med kroniske bækkensmerter mere tilbøjelige til at opleve et fald i deres livskvalitet, depression og angst for deres tilstand. Vanskeligheden ved at behandle kroniske bækkensmerter er, at ætiologien kan være varieret og multifaktoriel. Ofte forbundet med en unormal reaktion på en akut skade såsom en bækkeninfektion, traumatisk fødsel og endometriose eller gentagne fornærmelser som kronisk forstoppelse, kan kroniske bækkensmerter også skyldes langvarig bækkenbundsmuskelspasmer og muskelhypertonicitet. Specialiseret undersøgelse af bækkenbundsmuskulaturen hos patienter med kroniske bækkensmerter vil ofte afsløre MPP såvel som 'triggerpunkter'.11 Denne smerte fortsættes som et resultat af modifikationer i de neuronale veje, som opretholder et fast mønster af smertefornemmelser, herunder øget smertefølsomhed (hyperalgesi), refererede smerter og endda ændringer i vævssammensætning. Behandlingen af ​​MPP skal derfor behandle den inciterende skade og modificere vævsreaktionen. Virkningerne af onabotulinumtoxinA på smertefulde muskler blev først antydet af virkningerne af toksininjektion hos patienter med migrænehovedpine. Mens de gennemgik onabotulinumtoxinA-injektion til kosmetiske formål, fandt patienter, der også led af migrænehovedpine, symptomforbedring. Yderligere opfølgningsundersøgelser viste en 51 % fuldstændig opløsning og 38 % et delvist respons på migrænesymptomer inden for 1 til 2 timers behandling blandt ægte migrænepatienter. Selvom virkningsmekanismen forbliver uklar, menes onabotulinumtoxinA at virke ved at denervere autonome nerver og derved ændre den perifere sensoriske nervefunktion og afbryde migrænens smertecyklus. Den trigeminale neurovaskulære teori om migrænesmerter antyder, at onabotulinumtoxinA ikke kun forårsager muskellammelse, men også hæmmer overførslen af ​​eventuelle vesikler fra det synaptiske kryds, inklusive vasoaktivt intestinalt peptid. Denne blokering af enhver neuromuskulær overgangstransmission hæmmer enhver muskelaktivitet eller efferente smertesignaler. Interessant nok, selvom muskellammelse tager omkring en uge at manifestere sig, opstår smertelindring efter 1 til 2 timer, og selvom slap lammelse varer i cirka 3 måneder, varer fordelene ved migrænesmerter meget længere.

STUDIEBEGRUNDELSE: Ved MPP-syndrom menes forlænget muskelsammentrækning, spasmer og uhensigtsmæssig høj muskeltonus at mindske blodtilførslen og øge iltbehovet i bækkenbundens muskler. Iskæmisk muskel kan udskille smerteproducerende stoffer, som yderligere sensibiliserer muskelnociceptorer, ændrer receptorfeltegenskaber og omdanner bredbåndsmekanoreceptorer til nociceptorer. OnabotulinumtoxinA kan direkte blokere kolinerg neuromuskulær transmission og afbryde kaskaden af ​​begivenheder, der fører til hyperalgesi og allodyni. onabotulinumtoxinA spiller en direkte rolle ved at blokere alfa- og gamma-motorneuronerne og forhindrer derved det unormale mønster af muskelsammentrækning (f.eks. spasmer, dystoni), der aktiverer muskelnociceptorer og sensibiliserer muskelsmertesystemet gennem mediatorer. Undersøgelsesafdelingen har brugt bækkenbundsinjektioner af onabotulinumtoxinA som off-label behandling for MPP i forbindelse med bækkenbundsfysioterapi i mere end 6 år. Hos patienter med svær MPP, som ofte ikke er i stand til at tolerere nogen vaginal undersøgelse, eller dem, der ikke får yderligere reduktion af bækkensmerter med omfattende fysioterapi, har efterforskerne brugt injektionen af ​​100 E onabotulinumtoxinA i bækkenbundens triggerpunkter med betydelig succes. Anekdotisk rapporterer behandlede patienter en 30-40% reduktion i deres smerteklager 7-10 dage efter behandlingen, som varer i cirka 3 måneder. Selv når smerten gentager sig, er den ikke så alvorlig, som den var før behandling, og patienterne benytter lejligheden til vinduet med reduceret smerte for at maksimere yderligere fremskridt med bækkenbundsfysioterapi. To til fire uger efter bækkenbundsinjektion rapporterede patienter med svær MPP statistisk signifikante ændringer i VAS-score før og efter onabotulinumtoxinA-behandling med en medianreduktion i VAS på -3,9 (CI for ændret score -2,2, -5,6, p.

STUDIEDESIGN: Dette er et fase I-studie, hvor deltagerne vil blive randomiseret 1:1 (onabotulinumtoxinA:placebo), dobbeltblindet, placebokontrolleret klinisk forsøg. Potentielle deltagere er kvinder, der søger behandling for MPP som diagnosticeret af de deltagende kliniske efterforskere baseret på følgende kriterier: MPP er defineret ved mindst 4 til 5 palpable triggerpunkter på transvaginal og/eller transrektal undersøgelse af bækkenbunden, som reproducerer smerten for som de søger lægehjælp. Et triggerpunkt er defineret som et ekstremt ømt fokus på muskler, der forårsager smerte, der udstråler til andre områder, der er specifikke for hvert triggerpunkt. Et triggerpunkt kaldes 'aktivt', hvis smerte opstår spontant, og 'latent', hvis palpation og tryk er påkrævet for at fremkalde smerter, som kan replikere symptomer eller udstråle til omkringliggende underekstremiteter, bækken og abdominale steder. Denne undersøgelse vil have to arme:* Behandlingsgruppe: 20 patienter tilfældigt tildelt til at modtage 100 U onabotulinumtoxinA rekonstitueret i 20 ml saltvand sekventielt injiceret bilateralt i pubococcygeus, iliococcygeus, coccygeus, obturator internus og piriformis muskler. * Placebogruppe: 20 patienter tilfældigt tildelt til at modtage 20 ml saltvand bilateralt i de samme bækkenbundsmuskler. Alle injektioner vil blive udført ved hjælp af en pudendal injektionsbakke i det kliniske behandlingsområde efter indhentet samtykke. Patienterne vil blive randomiseret ved hjælp af en computergenereret randomiseringssekvens i balancerede blokke af fire. Både patienter og læger vil blive blindet over for den første injektionsopgave. Alle deltagere med utilstrækkelig symptomkontrol (VAS-score 7 eller mere) 1 måned efter injektionen vil få deres behandling ublindet. De, der fik placebo (saltvand), vil blive tilbudt injektion med åbent mærke onabotlulinumA. De, der tidligere har modtaget onabotlulinumA, vil ikke være berettiget til geninjektion. Alle patienter vil blive fulgt i 6 måneder efter den første injektion eller i 6 måneder efter den anden injektion. Alle patienter, der vælger en anden injektion, vil igen begynde den skitserede tidsplan for injektionsopfølgningsbesøg.

STUDIEPROCEDURER:

Screening - En detaljeret medicinsk og kirurgisk historie, demografiske oplysninger og gennemgang af medicin vil blive taget fra alle patienter, der mistænkes for at have MPP. Derefter vil der blive udført en fysisk undersøgelse og en bækkenbundsundersøgelse for myofasciale triggerpunkter. Det vil omfatte en vurdering af VAS ved de bilaterale pubococcygeus, iliococcygeus, coccygeus, obturator internus og piriformis muskler. Alle VAS-resultater vil blive registreret. Post residual Void (PVR) vil blive optaget. Patienterne vil få en vurdering af deres post residual void (PVR), og volumen vil blive registreret. Patienter, der opfylder inklusionskriterier, vil blive tilbudt undersøgelsesdeltagelse. Patienter, der accepterer at deltage, vil få formelt samtykke og udfylde alle relevante spørgeskemaer: * Short Form 12 (SF-12) til livskvalitetsvurdering * Patient Global Impression Index (PGI-I) for grad af gener fra bækkensmerter * Pelvic Floor Distress Inventory (PFDI) og Pelvic Floor Impact Questionnaire (PFIQ - kort formular 7) til vurdering af blære- og tarmfunktioner * Female Sexual Function Index (FSFI) til vurdering af seksuel funktion. Der eksisterer i øjeblikket ikke noget valideret spørgeskema til symptomer på MPP.

Fremgangsmåde - En nål af pudendal bloktype føres forsigtigt frem langs de strakte fingre. Holder nålen i et næsten vandret plan, injiceres bækkenbundsmusklerne på en systematisk måde, startende på levator ani og derefter marcherer baglæns hele vejen ned tilbage til piriformis-musklen inklusive obturator internus-muskelen. Følgende muskler injiceres sekventielt med 2 cc fortyndet onabotulinumtoxinA: pubococcygeus (denne muskel mærkes som en slynge rundt om skeden, lige proksimalt for hymenalringen), iliococcygeus (palperes over og lateralt til pubococcygeus muskel (på intern obturator), obturator sidevægge af bækkenet lige over arcus tendineus levator ani), coccygeus (halv afstand mellem ischial-rygsøjlen og korsbenet) og piriformis (disse muskler palperes ved at fylde de posterolaterale bækkenvægge og injiceres lateralt for korsbenet). Man er omhyggelig opmærksom på at trække sig tilbage før injektion for at sikre ingen intravaskulær injektion af det fortyndede onabotulinumtoxinA. Når injektionen er blevet udført på den ene side af bækkenet, holdes trykket for god hæmostase. Den samme procedure udføres derefter på den anden side. Peri-proceduremæssige bivirkninger registreres.

Instruktioner efter procedure - Efter behandling vil alle patienter blive overvåget i 15 minutter. Standardiserede instruktioner efter injektion gives til deltageren mundtligt og skriftligt. Patienterne vil blive kontaktet telefonisk inden for 24-48 timer efter proceduren for sikkerhedsvurdering. Den første opfølgende evaluering vil blive planlagt 1 måned efter bækkenbundsinjektion.

Opfølgningsbesøg 3, 4, 5, 6, 7 & Besøg 8 (Besøg 8, kun hvis patienten fik 2. injektion) - Opfølgende klinikevalueringer vil ske henholdsvis 1, 2, 3, 4 og 6 måneder efter injektionen. En anamnese vil blive taget, og en fysisk undersøgelse, der inkluderer PVR-vurdering, vil blive udført ved hvert opfølgningsbesøg. VAS-score af bækkenbundsmuskler vil blive registreret. BGI-I, PFDI, PFIQ og FSFI formularer vil blive indsamlet ved hvert opfølgningsbesøg. Uønskede hændelser vil blive nøje overvåget og registreret.