Injeção com OnabotulinumtoxinA (Botox) para o Tratamento da Dor Pélvica Crônica (BotoxMPP)

JUSTIFICATIVA: A dor pélvica crônica afeta 15-20% da população feminina de 18 a 50 anos e representa até 10% das consultas ginecológicas a cada ano, resultando em um custo de 2,8 bilhões de dólares anualmente para o sistema de saúde. É definida como dor não menstrual (não cíclica) que ocorre em média duas semanas por mês durante pelo menos seis meses; localizada na pelve anatômica, parede abdominal anterior abaixo do umbigo, nádegas ou dorso lombossacral. Muitos pacientes afetados apresentam músculos do assoalho pélvico severamente curtos e tensos no exame (denominado MPP), resultando em pontos-gatilho do assoalho pélvico que podem causar sintomas pélvicos associados, incluindo: dispareunia, urgência e frequência urinárias, sintomas de infecção do trato urinário, e desconforto pélvico ou peso. Como resultado da dor intensa e constante e dos sintomas associados, as mulheres com dor pélvica crônica são mais propensas a experimentar uma diminuição em sua qualidade de vida, depressão e ansiedade em relação à sua condição. A dificuldade no tratamento da dor pélvica crônica é que a etiologia pode ser variada e multifatorial. Frequentemente associada a uma resposta anormal a uma lesão aguda, como infecção pélvica, parto traumático e endometriose ou insulto repetitivo como constipação crônica, a dor pélvica crônica também pode resultar de espasmo muscular prolongado do assoalho pélvico e hipertonicidade muscular. O exame especializado da musculatura do assoalho pélvico em pacientes com dor pélvica crônica frequentemente revela MPP, bem como 'pontos de gatilho'.11 Essa dor é perpetuada como resultado de modificações nas vias neuronais que mantêm um padrão definido de sensações de dor, incluindo aumento da sensibilidade à dor (hiperalgesia), dor referida e até alterações na composição do tecido. O tratamento da MPP deve, portanto, tratar a lesão desencadeadora e modificar a resposta tecidual. Os efeitos da onabotulinumtoxinA no músculo dolorido foram sugeridos pela primeira vez pelos efeitos da injeção de toxina em pacientes com enxaqueca. Durante a injeção de onabotulinumtoxinA para fins cosméticos, os pacientes que também sofriam de enxaquecas observaram melhora dos sintomas. Outros estudos de acompanhamento demonstraram uma resolução completa de 51% e uma resposta parcial de 38% observada dos sintomas de enxaqueca dentro de 1 a 2 horas de tratamento entre os pacientes com enxaqueca verdadeira. Embora o mecanismo de ação permaneça obscuro, acredita-se que a onabotulinumtoxinA atue desnervando os nervos autônomos, alterando assim a função do nervo sensorial periférico e interrompendo o ciclo de dor da enxaqueca. A teoria neurovascular trigeminal da dor da enxaqueca sugere que a onabotulinumtoxinA atua não apenas causando paralisia muscular, mas também inibindo a transmissão de quaisquer vesículas da junção sináptica, incluindo o peptídeo intestinal vasoativo. Esse bloqueio de qualquer transmissão da junção neuromuscular inibe qualquer atividade muscular ou sinais eferentes de dor. Curiosamente, embora a paralisia muscular leve cerca de uma semana para se manifestar, o alívio da dor ocorre em 1 a 2 horas e, embora a paralisia flácida dure aproximadamente 3 meses, os benefícios para a dor da enxaqueca duram muito mais tempo.

LÓGICA DO ESTUDO: Na síndrome MPP, acredita-se que a contração muscular prolongada, o espasmo e o tônus ​​muscular inapropriadamente alto diminuam o suprimento de sangue e aumentem a demanda de oxigênio dos músculos do assoalho pélvico. O músculo isquêmico pode secretar substâncias produtoras de dor, que sensibilizam ainda mais os nociceptores musculares, alteram as propriedades do campo receptor e convertem mecanorreceptores de banda larga em nociceptores. A onabotulinumtoxinA pode bloquear diretamente a transmissão neuromuscular colinérgica e interromper a cascata de eventos que levam à hiperalgesia e alodinia. A onabotulinumtoxinA desempenha um papel direto bloqueando os neurônios motores alfa e gama, evitando assim o padrão anormal de contração muscular (por exemplo, espasmo, distonia) que ativa os nociceptores musculares e sensibiliza o sistema de dor muscular por meio de mediadores. A divisão de investigadores tem utilizado injeções de onabotulinumtoxinA no assoalho pélvico como tratamento off-label para MPP em conjunto com fisioterapia do assoalho pélvico por mais de 6 anos. Em pacientes com MPP grave, muitas vezes incapazes de tolerar qualquer exame vaginal, ou naqueles que não recebem mais redução da dor pélvica com fisioterapia extensa, os investigadores têm utilizado a injeção de 100 U de onabotulinumtoxinA nos pontos-gatilho do assoalho pélvico com sucesso significativo. Curiosamente, os pacientes tratados relatam uma redução de 30 a 40% em suas queixas de dor 7 a 10 dias após o tratamento, que dura aproximadamente 3 meses. Mesmo quando a dor volta, ela não é tão intensa quanto antes do tratamento e os pacientes aproveitam a janela de redução da dor para maximizar o progresso com a fisioterapia do assoalho pélvico. Duas a quatro semanas após a injeção no assoalho pélvico, os pacientes com MPP grave relataram alterações estatisticamente significativas nos escores VAS antes e após o tratamento com onabotulinumtoxinA com uma redução média no VAS de -3,9 (IC para pontuação alterada -2,2, -5,6, p

DESENHO DO ESTUDO: Este é um estudo de fase I no qual os participantes serão randomizados 1:1 (onabotulinumtoxinA:placebo), duplo-cego, ensaio clínico controlado por placebo. Os participantes em potencial são mulheres que procuram tratamento para MPP conforme diagnosticado pelos investigadores clínicos participantes com base nos seguintes critérios: MPP é definido por pelo menos 4 a 5 pontos-gatilho palpáveis ​​no exame transvaginal e/ou transretal do assoalho pélvico, que reproduz a dor por quais procuram atendimento médico. Um ponto-gatilho é definido como um foco extremamente sensível do músculo causando dor irradiando para outras áreas específicas para cada ponto-gatilho. Um ponto-gatilho é denominado 'ativo' se a dor ocorre espontaneamente, e 'latente' se palpação e pressão são necessárias para provocar dor, que pode replicar os sintomas ou irradiar para a extremidade inferior circundante, locais pélvicos e abdominais. Este estudo terá dois braços:* Grupo de tratamento: 20 pacientes aleatoriamente designados para receber 100 U de toxina botulínica A reconstituída em 20 ml de solução salina injetada sequencialmente bilateralmente nos músculos pubococcígeo, iliococcígeo, coccígeo, obturador interno e piriforme. * Grupo placebo: 20 pacientes aleatoriamente designados para receber 20 ml de solução salina bilateralmente nos mesmos músculos do assoalho pélvico. Todas as injeções serão realizadas usando uma bandeja de injeção pudenda na área de tratamento clínico após obter o consentimento. Os pacientes serão randomizados usando sequências de randomização geradas por computador em blocos balanceados de quatro. Tanto os pacientes quanto os médicos serão cegos para a primeira atribuição de injeção. Todos os participantes com controle inadequado dos sintomas (pontuação VAS 7 ou mais) 1 mês após a injeção terão seu tratamento revelado. Aqueles que receberam placebo (salina) receberão injeção com onabotlulinumA de rótulo aberto. Aqueles que receberam anteriormente onabotlulinumA não serão elegíveis para reinjeção. Todos os pacientes serão acompanhados por 6 meses após a injeção inicial ou por 6 meses após a segunda injeção. Todos os pacientes que optarem por uma segunda injeção iniciarão novamente o cronograma de consulta de acompanhamento de injeção descrito.

PROCEDIMENTOS DE ESTUDO:

Triagem - Um histórico médico e cirúrgico detalhado, informações demográficas e revisão de medicamentos serão coletados de todos os pacientes com suspeita de MPP. Em seguida, será realizado um exame físico e um exame do assoalho pélvico para pontos-gatilho miofasciais. Incluirá uma avaliação da VAS nos músculos pubococcígeo bilateral, iliococcígeo, coccígeo, obturador interno e piriforme. Todas as pontuações VAS serão registradas. O vazio pós-residual (PVR) será registrado. Os pacientes terão uma avaliação de seu pós-vazio residual (PVR) e o volume será registrado. Aos pacientes que atenderem aos critérios de inclusão será oferecida a participação no estudo. Os pacientes que concordarem em participar serão formalmente consentidos e preencherão todos os questionários pertinentes: * Formulário curto 12 (SF-12) para avaliação da qualidade de vida * Índice de impressão global do paciente (PGI-I) para o grau de incômodo da dor pélvica * Dificuldade do assoalho pélvico Inventário (PFDI) e Questionário de Impacto do Assoalho Pélvico (PFIQ - forma abreviada 7) para avaliar as funções da bexiga e do intestino * Índice de Função Sexual Feminina (FSFI) para avaliação da função sexual. Atualmente não existe nenhum questionário validado para sintomas de MPP.

Procedimento - Uma agulha do tipo bloqueio pudendo é avançada suavemente ao longo dos dedos estendidos. Segurando a agulha em um plano quase horizontal, os músculos do assoalho pélvico são injetados de maneira sistemática, começando no elevador do ânus e depois marchando para trás até o músculo piriforme, incluindo o músculo obturador interno. Os seguintes músculos são injetados sequencialmente com 2 cc de onabotulínica toxina A diluída: pubococcígeo (este músculo é sentido como uma faixa ao redor da vagina, próximo ao anel himenal), iliococcígeo (palpado superior e lateralmente ao músculo pubococcígeo), obturador interno (no paredes laterais da pelve logo acima do arco tendíneo levantador do ânus), coccígeo (meia distância entre a espinha isquiática e o sacro) e piriforme (esses músculos são palpados preenchendo as paredes póstero-laterais da pelve e são injetados lateralmente ao sacro). Atenção especial é dada para retirar antes da injeção para garantir que não haja injeção intravascular da onabotulinumtoxinA diluída. Uma vez realizada a injeção em um lado da pelve, a pressão é mantida para uma boa hemostasia. O mesmo procedimento é então realizado do outro lado. Eventos adversos periprocedimentos são registrados.

Instruções pós-procedimento - Após o tratamento, todos os pacientes serão monitorados por 15 minutos. Instruções padronizadas pós-injeção são dadas ao participante verbalmente e por escrito. Os pacientes serão contatados por telefone dentro de 24 a 48 horas após o procedimento para avaliação de segurança. A primeira avaliação de acompanhamento será agendada 1 mês após a injeção no assoalho pélvico.

Visitas de acompanhamento 3, 4, 5, 6, 7 e visita 8 (consulta 8, somente se o paciente recebeu a 2ª injeção) - As avaliações clínicas de acompanhamento ocorrerão 1, 2, 3, 4 e 6 meses após a injeção, respectivamente. Um histórico será obtido e um exame físico que inclui avaliação de PVR será realizado em cada visita de acompanhamento. Os escores VAS dos músculos do assoalho pélvico serão registrados. Os formulários PGI-I, PFDI, PFIQ e FSFI serão coletados em cada visita de acompanhamento. Os eventos adversos serão cuidadosamente monitorados e registrados.