Injection d'onabotulinumtoxinA (Botox) pour le traitement de la douleur pelvienne chronique (BotoxMPP)

CONTEXTE ET JUSTIFICATION : La douleur pelvienne chronique touche 15 à 20 % de la population féminine âgée de 18 à 50 ans et représente jusqu'à 10 % des visites gynécologiques chaque année, ce qui entraîne un coût de 2,8 milliards de dollars par an pour le système de santé. Elle est définie comme une douleur non menstruelle (non cyclique) qui survient en moyenne deux semaines par mois pendant au moins six mois ; localisé au bassin anatomique, à la paroi abdominale antérieure sous l'ombilic, aux fesses ou au dos lombo-sacré. De nombreux patients atteints présentent des muscles du plancher pelvien sévèrement courts et tendus à l'examen (appelés MPP), ce qui entraîne des points de déclenchement du plancher pelvien qui peuvent provoquer des symptômes pelviens associés, notamment : dyspareunie, urgence et fréquence urinaires, symptômes d'une infection des voies urinaires, et inconfort ou lourdeur pelvienne. En raison de la douleur intense et constante et des symptômes associés, les femmes souffrant de douleurs pelviennes chroniques sont plus susceptibles de connaître une diminution de leur qualité de vie, de la dépression et de l'anxiété à l'égard de leur état. La difficulté du traitement des douleurs pelviennes chroniques est que l'étiologie peut être variée et multifactorielle. Fréquemment associée à une réponse anormale à une blessure aiguë telle qu'une infection pelvienne, un accouchement traumatique et une endométriose ou une agression répétitive comme la constipation chronique, la douleur pelvienne chronique peut également résulter d'un spasme prolongé des muscles du plancher pelvien et d'une hypertonicité musculaire. L'examen spécialisé de la musculature du plancher pelvien chez les patients souffrant de douleurs pelviennes chroniques révèle souvent des MPP ainsi que des « points de déclenchement ».11 Cette douleur se perpétue à la suite de modifications des voies neuronales qui maintiennent un schéma défini de sensations douloureuses, notamment une sensibilité accrue à la douleur (hyperalgésie), une douleur projetée et même des modifications de la composition des tissus. Le traitement du MPP doit donc traiter la lésion incitative et modifier la réponse tissulaire. Les effets de l'onabotulinumtoxinA sur les muscles douloureux ont d'abord été suggérés par les effets de l'injection de toxine chez les patients souffrant de migraine. Tout en subissant une injection d'onabotulinumtoxinA à des fins esthétiques, les patients souffrant également de migraines ont constaté une amélioration des symptômes. D'autres études de suivi ont démontré une résolution complète de 51 % et une réponse partielle de 38 % notée des symptômes de la migraine dans les 1 à 2 heures suivant le traitement chez les vrais patients migraineux. Bien que le mécanisme d'action reste incertain, on pense que l'onabotulinumtoxinA agit en dénervant les nerfs autonomes, altérant ainsi la fonction nerveuse sensorielle périphérique et interrompant le cycle migraineux de la douleur. La théorie neurovasculaire du trijumeau de la douleur migraineuse suggère que l'onabotulinumtoxinA agit non seulement en provoquant une paralysie musculaire, mais également en inhibant la transmission de toutes les vésicules de la jonction synaptique, y compris le peptide intestinal vasoactif. Ce blocage de toute transmission de jonction neuromusculaire inhibe toute activité musculaire ou tout signal de douleur efférent. Fait intéressant, bien que la paralysie musculaire prenne environ une semaine à se manifester, le soulagement de la douleur se produit en 1 à 2 heures et bien que la paralysie flasque dure environ 3 mois, les bienfaits de la douleur migraineuse durent beaucoup plus longtemps.

JUSTIFICATION DE L'ÉTUDE : Dans le syndrome MPP, on pense que la contraction musculaire prolongée, les spasmes et le tonus musculaire trop élevé diminuent l'apport sanguin et augmentent la demande en oxygène des muscles du plancher pelvien. Le muscle ischémique peut sécréter des substances produisant de la douleur, qui sensibilisent davantage les nocicepteurs musculaires, modifient les propriétés du champ récepteur et convertissent les mécanorécepteurs à large bande en nocicepteurs. L'onabotulinumtoxinA peut directement bloquer la transmission neuromusculaire cholinergique et interrompre la cascade d'événements qui conduisent à l'hyperalgésie et à l'allodynie. l'onabotulinumtoxinA joue un rôle direct en bloquant les neurones moteurs alpha et gamma, empêchant ainsi le schéma anormal de contraction musculaire (par exemple, spasme, dystonie) qui active les nocicepteurs musculaires et sensibilise le système de la douleur musculaire par le biais de médiateurs. injections du plancher pelvien d'onabotulinumtoxinA comme traitement hors AMM du MPP en association avec la kinésithérapie du plancher pelvien pendant plus de 6 ans. Chez les patientes atteintes de MPP sévère, qui sont souvent incapables de tolérer un examen vaginal, ou celles qui ne reçoivent aucune réduction supplémentaire de la douleur pelvienne grâce à une thérapie physique intensive, les chercheurs ont utilisé l'injection de 100 U d'onabotulinumtoxinA dans les points de déclenchement du plancher pelvien avec un succès significatif. De manière anecdotique, les patients traités signalent une réduction de 30 à 40 % de leurs plaintes de douleur 7 à 10 jours après le traitement, qui dure environ 3 mois. Même lorsque la douleur réapparaît, elle n'est pas aussi grave qu'elle l'était avant le traitement et les patients profitent de la fenêtre de réduction de la douleur pour maximiser les progrès supplémentaires avec la thérapie physique du plancher pelvien. Deux à quatre semaines après l'injection du plancher pelvien, les patients atteints de MPP sévère ont signalé des changements statistiquement significatifs dans les scores VAS avant et après le traitement par l'onabotulinumtoxinA avec une réduction médiane de l'EVA de -3,9 (IC pour le score modifié -2,2, -5,6, p

CONCEPTION DE L'ÉTUDE : Il s'agit d'une étude de phase I dans laquelle les participants seront randomisés 1:1 (onabotulinumtoxinA : placebo), en double aveugle, dans un essai clinique contrôlé par placebo. Les participantes potentielles sont des femmes cherchant un traitement pour le MPP tel que diagnostiqué par les investigateurs cliniques participants sur la base des critères suivants : le MPP est défini par au moins 4 à 5 points gâchettes palpables à l'examen transvaginal et/ou transrectal du plancher pelvien, qui reproduit la douleur pour lesquels ils demandent des soins médicaux. Un point de déclenchement est défini comme un foyer extrêmement sensible de muscle provoquant une douleur irradiant vers d'autres zones spécifiques à chaque point de déclenchement. Un point de déclenchement est dit « actif » si la douleur survient spontanément, et « latente » si la palpation et la pression sont nécessaires pour provoquer une douleur, qui peut reproduire les symptômes ou irradier vers les sites environnants des membres inférieurs, pelviens et abdominaux. Cette étude comportera deux bras :* Groupe de traitement : 20 patients répartis au hasard pour recevoir 100 U d'onabotulinumtoxinA reconstituées dans 20 ml de solution saline injectées séquentiellement de manière bilatérale dans les muscles pubococcygien, iliococcygien, coccygien, obturateur interne et piriforme. * Groupe placebo : 20 patientes réparties au hasard pour recevoir 20 ml de solution saline bilatéralement dans les mêmes muscles du plancher pelvien. Toutes les injections seront effectuées à l'aide d'un plateau d'injection pudendale dans la zone de traitement clinique après avoir obtenu le consentement. Les patients seront randomisés à l'aide de séquences de randomisation générées par ordinateur en blocs équilibrés de quatre. Les patients et les médecins seront aveuglés à la première affectation d'injection. Tous les participants dont le contrôle des symptômes est insuffisant (score EVA de 7 ou plus) 1 mois après l'injection verront leur traitement levé en aveugle. Ceux qui ont reçu un placebo (solution saline) se verront proposer une injection d'onabotlulinumA en ouvert. Ceux qui ont déjà reçu de l'onabotlulinumA ne seront pas éligibles pour une réinjection. Tous les patients seront suivis pendant 6 mois après la première injection ou pendant 6 mois après la deuxième injection. Tous les patients qui optent pour une deuxième injection commenceront à nouveau le programme de visites de suivi d'injection décrit.

PROCÉDURES D'ÉTUDE :

Dépistage - Des antécédents médicaux et chirurgicaux détaillés, des informations démographiques et un examen des médicaments seront recueillis auprès de tous les patients suspectés d'avoir un MPP. Ensuite, un examen physique et un examen du plancher pelvien pour les points de déclenchement myofasciaux seront effectués. Il comprendra une évaluation de l'EVA au niveau des muscles pubococcygien bilatéral, iliococcygien, coccygien, obturateur interne et piriforme. Tous les scores VAS seront enregistrés. Le vide post-résiduel (PVR) sera enregistré. Les patients auront une évaluation de leur vide post-résiduel (PVR) et le volume sera enregistré. Les patients qui répondent aux critères d'inclusion se verront proposer de participer à l'étude. Les patients qui acceptent de participer recevront leur consentement formel et rempliront tous les questionnaires pertinents : * Formulaire court 12 (SF-12) pour l'évaluation de la qualité de vie * Indice d'impression global du patient (PGI-I) pour le degré de gêne causé par la douleur pelvienne * Détresse du plancher pelvien Inventory (PFDI) et Pelvic Floor Impact Questionnaire (PFIQ - short form 7) pour évaluer les fonctions vésicales et intestinales * Female Sexual Function Index (FSFI) pour l'évaluation de la fonction sexuelle. Il n'existe actuellement aucun questionnaire validé pour les symptômes du MPP.

Procédure - Une aiguille de type bloc pudendal est doucement avancée le long des doigts tendus. En tenant l'aiguille dans un plan presque horizontal, les muscles du plancher pelvien sont injectés de manière systématique en commençant par le releveur de l'anus, puis en reculant jusqu'au muscle piriforme, y compris le muscle obturateur interne. Les muscles suivants sont injectés séquentiellement avec 2 cc d'onabotulinumtoxinA dilué : muscle pubococcygien (ce muscle est ressenti comme une écharpe autour du vagin, juste en amont de l'anneau hyménal), iliococcygien (palpé vers le haut et latéralement au muscle pubococcygien), obturateur interne (sur le parois latérales du bassin juste au-dessus de l'arcus tendineus levator ani), du coccygeus (à mi-distance entre l'épine sciatique et le sacrum) et du piriforme (ces muscles sont palpés en remplissant les parois pelviennes postéro-latérales et sont injectés latéralement au sacrum). Une attention particulière est portée au retrait avant l'injection pour s'assurer qu'il n'y a pas d'injection intravasculaire de l'onabotulinumtoxinA diluée. Une fois l'injection effectuée d'un côté du bassin, la pression est maintenue pour une bonne hémostase. La même procédure est ensuite effectuée de l'autre côté. Les événements indésirables péri-procéduraux sont enregistrés.

Instructions post-intervention - Après le traitement, tous les patients seront surveillés pendant 15 minutes. Des instructions post-injection standardisées sont données au participant verbalement et par écrit. Les patients seront contactés par téléphone dans les 24 à 48 heures suivant la procédure d'évaluation de la sécurité. La première évaluation de suivi sera programmée 1 mois après l'injection du plancher pelvien.

Visites de suivi 3, 4, 5, 6, 7 et visite 8 (visite 8, uniquement si le patient a reçu la 2e injection) - Les évaluations cliniques de suivi auront lieu 1, 2, 3, 4 et 6 mois après l'injection, respectivement. Une anamnèse sera prise et un examen physique comprenant une évaluation PVR sera effectué à chaque visite de suivi. Les scores EVA des muscles du plancher pelvien seront enregistrés. Les formulaires PGI-I, PFDI, PFIQ et FSFI seront collectés à chaque visite de suivi. Les événements indésirables seront soigneusement surveillés et enregistrés.