在狼疮性肾炎 (LN) 中多次增加 Ixazomib 剂量的安全性、耐受性和药代动力学
多次增加剂量的 MLN9708 用于治疗 ISN / RPS III 级或 IV 级狼疮性肾炎受试者的 1b 期、随机、双盲、安慰剂对照、安全性、耐受性和药代动力学研究
研究概览
详细说明
在这项研究中被测试的药物被称为 ixazomib。 Ixazomib 正在接受测试，以在狼疮性肾炎患者中找到安全且耐受性良好的剂量。 本研究将研究服用 ixazomib 的参与者的副作用和实验室结果，以及其药代动力学 (PK) 的特征。 本研究被设计为一项随机、顺序面板、多次递增剂量研究。
该研究将招募大约 40 名参与者。 研究人群将由 4 个队列组成。 至少 5 名参与者（4:1 活性药物：安慰剂）将被招募到 0.5 mg 剂量组（队列 A）中，至少 5 名参与者（4:1 活性药物：安慰剂）被招募到 2.0 mg 剂量组（队列 B）中，8 3.0 mg 剂量组（队列 C）中的参与者（6:2 活性药物：安慰剂）和 4.0 mg 剂量组（队列 D）中的 8 名参与者（6:2 活性药物：安慰剂）。 每个队列的参与者将被要求在 28 天周期的第 1、8 和 15 天服用一粒胶囊，共 3 个周期。 将收集 PK 样品以测量 ixazomib 的浓度。 队列 A 的起始剂量为 0.5 mg，随后在后续队列中分别给予 2、3 和 4 mg。
这项多中心试验将在美国和欧洲进行。 参与本研究的总时间长达 196 天。 参与者将在治疗期间前往诊所进行 19 次访问，并将每月进行为期 3 个月的后续访问以进行后续评估。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
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Kazan、俄罗斯联邦
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Kemerovo、俄罗斯联邦
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St Petersburg、俄罗斯联邦
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Berlin、德国
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Essen、德国
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Freiburg、德国
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Hessen
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Frankfurt am Main、Hessen、德国
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Nordrhein-Westfalen
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Aachen、Nordrhein-Westfalen、德国
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Düsseldorf、Nordrhein-Westfalen、德国
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Rheinland-Pfalz
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Mainz、Rheinland-Pfalz、德国
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Lazio
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Roma、Lazio、意大利
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Piemonte
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Torino、Piemonte、意大利
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Toscana
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Pisa、Toscana、意大利
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Veneto
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Padova、Veneto、意大利
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Paris、法国
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Strasbourg、法国
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Nord
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Lille、Nord、法国
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Somme
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Amiens、Somme、法国
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California
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La Jolla、California、美国
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Upland、California、美国
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Florida
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Port Charlotte、Florida、美国
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Illinois
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Evergreen Park、Illinois、美国
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New York
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Brooklyn、New York、美国
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Great Neck、New York、美国
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Manhasset、New York、美国
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New York、New York、美国
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Ohio
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Middleburg Heights、Ohio、美国
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Pennsylvania
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Lancaster、Pennsylvania、美国
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South Carolina
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Charleston、South Carolina、美国
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Tennessee
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Jackson、Tennessee、美国
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London、英国
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London, City Of
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London、London, City Of、英国
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Madrid、西班牙
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Madrid, Communidad Delaware
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Madrid、Madrid, Communidad Delaware、西班牙
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Vizcaya
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Bilbao、Vizcaya、西班牙
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 研究者认为，能够理解并遵守方案要求。
- 在开始任何研究程序之前，参与者或参与者的合法代表在书面知情同意书和任何必要的隐私授权上签名并注明日期。
- 年龄在 18 至 75 岁（含）之间的女性或男性。
- 系统性红斑狼疮 (SLE) 的诊断符合 2012 年系统性红斑狼疮国际合作诊所 (SLICC) 标准或美国风湿病学会 (ACR) 对 SLE 分类的标准。 ACR 分类要求的 4 个标准不需要出现在资格筛选中。
根据筛选访视后 2 年内进行的肾脏活检明确诊断为 LN，证明国际肾脏病学会/肾脏病理学会 (ISN/RPS) III、IV 或 V 级改变[不包括 III (C)、IV 级-S（C）和IV-G（C）]或世界卫生组织（WHO）1982年分类III、IV或V类（不包括IIIc和IVd类）。
- 如果在筛选访问的 2 年内未进行活检，则可以在筛选期间进行活检作为研究程序。
- 类的共存是允许的。
肾活检显示 ISN/RPS 或 WHO V 级或 V 级伴有 2 级肾炎且 UPCR 大于 (>) 3，或者参与者的肾活检显示活动性 ISN/RPS 或 WHO III 或 IV 级肾炎，由以下标准之一定义：
a) 筛选时 UPCR* >=1.0 或 b) 筛选时 UPCR* >0.5 并且至少满足以下一项： i.筛选后 3 个月内没有感染或其他原因的活动性尿沉渣，定义为以下至少一项：
- 每个高倍视野 >=5 个红细胞 (RBC)，不是由于狼疮性肾炎以外的原因。
- 在没有感染的情况下，每个高倍视野 >=5 个白细胞 (WBC)。
- 存在细胞管型。 二. 参与者在筛选时血清 dsDNA 自身抗体水平升高（高于正常 [ULN] 上限）。
三. 筛选时低补体（C3 或 C4）（>= 25% [%] 低于正常下限 [LLN]）。
四.筛查访视前 3 个月内的活检表明活动性增殖性狼疮性肾小球肾炎 ISN/RPS III 级或 IV 级改变 [不包括 III 级 (C)、IV-S (C) 和 IV-G (C)] 或 WHO 1982 年分类 III 级或IV（不包括 IIIc 和 IVd 类），允许并存 V 类。
- 参与者可能会在初次筛查访视后的 2 周内重新筛查一次尿沉渣、蛋白尿或补体水平。
- 合格的 UPCR 值将基于从筛选期间收集的 3 个标本获得的平均 UPCR。
- 根据研究者的判断，对至少 6 个月的免疫抑制方案反应不足，包括单次或连续使用以下至少一种：环磷酰胺 (CYC)、霉酚酸酯 (MMF)、霉酚酸 (MA) ), 或硫唑嘌呤 (AZA)。
- 如果参与者正在服用糖皮质激素，则在研究药物首次给药前至少 2 周内必须服用相当于 20 毫克/天或更少泼尼松的稳定剂量。 如果由裁定委员会审查并经医疗监督员批准，则可以允许稳定剂量相当于 >20 毫克/天和 <=30 毫克/天 (mg/天) 泼尼松的参与者参加研究；然而，类固醇剂量应逐渐减少。
与有生育潜力的女性 (WOCBP) 发生性关系的男性参与者，即使进行了手术绝育（即输精管切除术后的状态），也必须：
a) 同意在整个研究治疗期间和最后一剂研究药物后的 90 天内采取有效的屏障避孕措施。
有生育潜力的女性参与者必须：
a) 同意同时实施 2 种有效的避孕方法，从签署知情同意书到最后一次服用研究药物后 90 天。
本研究允许重新招募因治疗前失败而终止研究的参与者（即参与者未被随机分配）。 如果重新注册，参与者必须重新同意。
* 完成队列 A 和 B 的所有参与者在完成包括随访期在内的所有周期后，如果他们没有发生超过1 级，没有大于 2 级的不良事件，继续满足所有纳入和排除标准，安全审查委员会已经审查并批准将受试者纳入更高剂量的队列。
- 必须接受用于治疗 LN 的免疫抑制药物（例如 MMF、MA 或 AZA）的护理标准 (SOC) 治疗。
排除标准：
- 在筛选之前，在 30 天或 5 个半衰期（以较长者为准）内接受过任何研究化合物，或者目前正在参与另一项介入性临床研究。
- 在先前的临床研究中或作为治疗剂接受过伊沙佐米、硼替佐米或其他蛋白酶体抑制剂。
- 申办者雇员、直系亲属、研究中心雇员，或与参与本研究实施的研究中心雇员（例如配偶、父母、子女、兄弟姐妹）有依赖关系，或可能在胁迫下同意.
- 主要诊断为系统性红斑狼疮以外的自身免疫性疾病。
- 患有药物诱发的 SLE。
- 患有严重的活动性中枢神经系统 (CNS) 狼疮（不列颠群岛狼疮评估组 [BILAG] A 或 B）。
- 估计 eGFR <30 毫升每分钟每 1.73 m^2 (mL/min/1.73m^2)， 正在接受透析，或预计在随机分组后 1 年内进行肾移植，或已进行肾移植。
- 患有严重的急性传染病（例如，未经治疗的活动性结核病 (TB)、急性病毒性肝炎、人类免疫缺陷病毒 (HIV)、未经治疗的潜伏性结核病或在筛查访视前 2 个月内需要静脉内抗微生物治疗的感染。
- 筛选前 5 年内有恶性疾病史（成功治疗的基底细胞癌、鳞状细胞癌或宫颈原位癌除外）。
具有以下实验室测试值之一：
- IgG<LLN 的 75%
- 谷丙转氨酶（ALT）或天冬氨酸转氨酶（AST）>3倍中心实验室ULN
- 胆红素 >1.5 x ULN（根据此标准，不会排除已确诊并记录在受试者病历中的吉尔伯特综合征参与者）。
- 血小板 <75,000 每立方毫米 (/mm^3)
- 中性粒细胞 <1500/ mm^3 或 > 11,000/ mm^3
- 血红蛋白 <8 克每分升 (g/dL)
- 乙型肝炎表面抗原阳性。
- 丙型肝炎抗体阳性。
- 在筛查访视前 1 年内有药物或酒精滥用或依赖史（如精神障碍诊断和统计手册第四版 [DSM-IV] 所定义）。
- 如果是女性，参与者在参加本研究之前、期间或之后 3 个月内怀孕或正在哺乳期或打算怀孕；或打算在此期间捐赠卵子。
- 如果是男性，参与者打算在本研究过程中或最后一次给药后的 90 天内捐献精子。 计划在临床试验进行期间或最后一次计划剂量的试验治疗后 90 天内生育的男性参与者。
- 患有中度或重度肝病（Child-Pugh B 或 C），和/或乙型肝炎（除了先前免疫接种以外）或丙型肝炎的血清学检测呈阳性。
- 正在服用排除的药物。
- 有国家癌症研究所 (NCI) 不良事件通用术语标准 (CTCAE) v 4.03 2 级或更高的临床显着神经病史。
- 在筛选访问后的 4 周内接受过 CYC 治疗。
- 在筛选访问后的 4 周内接受了 > 3 克/天的 MMF 治疗。
- 在筛选访问后的 3 个月内接受过 belimumab、abatacept 或 tocilizumab 治疗。
- 在筛选访问后的 6 个月内接受过 eprazutab、alemtuzumab、rituximab 或其他细胞耗竭生物制剂的治疗。
- 严重、进行性或不受控制的非 SLE 相关的肾脏、肝脏、血液、胃肠道（包括动力不足和溃疡/炎症）、肺部、心脏、神经或脑部疾病的当前症状，或其他伴随的医学状况，在意见中调查员的意见，可能会使受试者处于不可接受的参与本研究的风险中。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：三倍
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：队列 A：伊沙佐米 0.5 毫克 (mg)
Ixazomib 0.5 mg，胶囊，口服，一次，在第 1、8 和 15 天，28 天周期，周期 1 至 3。
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伊沙佐米胶囊。
其他名称：
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实验性的：队列 B：伊沙佐米 2 mg
Ixazomib 2 mg，胶囊，口服，一次，在第 1、8 和 15 天，28 天周期，周期 1 至 3。
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伊沙佐米胶囊。
其他名称：
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实验性的：队列 C：伊沙佐米 3 毫克
Ixazomib 3 mg，胶囊，口服，一次，在第 1、8 和 15 天，28 天周期，第 1 至 3 周期。
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伊沙佐米胶囊。
其他名称：
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实验性的：队列 D：伊沙佐米 4 mg
Ixazomib 4 mg，胶囊，口服，一次，在第 1、8 和 15 天，28 天周期，第 1 至 3 周期。
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伊沙佐米胶囊。
其他名称：
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安慰剂比较：队列 A 到 D：安慰剂
Ixazomib 安慰剂匹配胶囊，口服，在第 1、8 和 15 天一次，28 天周期，第 1 至 3 周期。
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Ixazomib 安慰剂匹配胶囊。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
大体时间 |
|---|---|
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经历过至少一级大于或等于 (>=) 2 治疗突发不良事件 (TEAE) 的参与者百分比
大体时间：基线至第 101 天（研究药物末次给药后 30 天）
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基线至第 101 天（研究药物末次给药后 30 天）
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经历过至少一种治疗紧急严重不良事件 (SAE) 的参与者百分比
大体时间：基线至第 101 天（研究药物末次给药后 30 天）
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基线至第 101 天（研究药物末次给药后 30 天）
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经历过至少一次导致研究药物停药的 AE 的参与者百分比
大体时间：至第 168 天的基线
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至第 168 天的基线
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至少有一个血液学参数显着异常值 (MAV) 的参与者百分比
大体时间：至第 168 天的基线
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至第 168 天的基线
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次要结果测量
结果测量 |
大体时间 |
|---|---|
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第 84 天尿蛋白基线与肌酐比值 (UPCR) 的变化
大体时间：基线和第 84 天
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基线和第 84 天
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第 84 天血清肌酐 (sCR) 水平相对于基线的变化
大体时间：基线和第 84 天
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基线和第 84 天
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第 84 天估计肾小球滤过率 (eGFR) 相对于基线的变化
大体时间：基线和第 84 天
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基线和第 84 天
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第 84 天时自身抗体（抗双链脱氧核糖核酸 [dsDNA]）水平相对于基线的变化
大体时间：基线和第 84 天
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基线和第 84 天
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第 84 天补体蛋白 C3 和 C4 相对于基线的变化
大体时间：基线和第 84 天
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基线和第 84 天
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每个预定收集时间的 Ixazomib 血浆浓度
大体时间：周期 1 第 1 天给药前和给药后多个时间点（最多 168 小时）（周期长度等于 [=] 28 天）
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周期 1 第 1 天给药前和给药后多个时间点（最多 168 小时）（周期长度等于 [=] 28 天）
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合作者和调查者
赞助
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
关键字
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- MLN9708_101
- U1111-1152-6999 (其他标识符：WHO)
- 2014-000125-21 (EudraCT编号)
- 14/LO/1087 (注册表标识符：NRES)
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
IPD 计划说明
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
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