Seguridad, tolerabilidad y farmacocinética de dosis múltiples crecientes de ixazomib en la nefritis lúpica (NL)
Estudio de fase 1b, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de seguridad, tolerabilidad y farmacocinético de múltiples dosis crecientes de MLN9708 para el tratamiento de sujetos con nefritis lúpica ISN/RPS clase III o IV
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
El fármaco que se está probando en este estudio se llama ixazomib. Ixazomib se está probando para encontrar una dosis segura y bien tolerada en participantes con nefritis lúpica. Este estudio analizará los efectos secundarios y los resultados de laboratorio en los participantes que toman ixazomib, junto con la caracterización de su farmacocinética (PK). Este estudio está diseñado como un estudio aleatorizado, de panel secuencial y de dosis crecientes múltiples.
El estudio inscribirá a aproximadamente 40 participantes. La población de estudio estará compuesta por 4 Cohortes. Al menos 5 participantes (4:1 activo:placebo) serán reclutados en el grupo de dosis de 0,5 mg (Cohorte A), al menos 5 participantes (4:1 activo:placebo) en el grupo de dosis de 2,0 mg (Cohorte B), 8 participantes (6:2 activo:placebo) en el grupo de dosis de 3,0 mg (Cohorte C), y 8 participantes (6:2 activo:placebo) en el grupo de dosis de 4,0 mg (Cohorte D). A los participantes de cada cohorte se les pedirá que tomen una cápsula los días 1, 8 y 15 en un ciclo de 28 días, durante 3 ciclos. Se recolectarán muestras farmacocinéticas para medir las concentraciones de ixazomib. La dosis inicial en la cohorte A será de 0,5 mg seguida de administraciones de 2, 3 y 4 mg en las cohortes posteriores.
Este ensayo multicéntrico se llevará a cabo en los Estados Unidos y Europa. El tiempo total para participar en este estudio es de hasta 196 días. Los participantes harán 19 visitas a la clínica durante el período de tratamiento y harán visitas de seguimiento mensuales durante 3 meses para evaluaciones de seguimiento.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
-
-
-
Berlin, Alemania
-
Essen, Alemania
-
Freiburg, Alemania
-
-
Hessen
-
Frankfurt am Main, Hessen, Alemania
-
-
Nordrhein-Westfalen
-
Aachen, Nordrhein-Westfalen, Alemania
-
Düsseldorf, Nordrhein-Westfalen, Alemania
-
-
Rheinland-Pfalz
-
Mainz, Rheinland-Pfalz, Alemania
-
-
-
-
-
Madrid, España
-
-
Madrid, Communidad Delaware
-
Madrid, Madrid, Communidad Delaware, España
-
-
Vizcaya
-
Bilbao, Vizcaya, España
-
-
-
-
California
-
La Jolla, California, Estados Unidos
-
Upland, California, Estados Unidos
-
-
Florida
-
Port Charlotte, Florida, Estados Unidos
-
-
Illinois
-
Evergreen Park, Illinois, Estados Unidos
-
-
New York
-
Brooklyn, New York, Estados Unidos
-
Great Neck, New York, Estados Unidos
-
Manhasset, New York, Estados Unidos
-
New York, New York, Estados Unidos
-
-
Ohio
-
Middleburg Heights, Ohio, Estados Unidos
-
-
Pennsylvania
-
Lancaster, Pennsylvania, Estados Unidos
-
-
South Carolina
-
Charleston, South Carolina, Estados Unidos
-
-
Tennessee
-
Jackson, Tennessee, Estados Unidos
-
-
-
-
-
Kazan, Federación Rusa
-
Kemerovo, Federación Rusa
-
St Petersburg, Federación Rusa
-
-
-
-
-
Paris, Francia
-
Strasbourg, Francia
-
-
Nord
-
Lille, Nord, Francia
-
-
Somme
-
Amiens, Somme, Francia
-
-
-
-
Lazio
-
Roma, Lazio, Italia
-
-
Piemonte
-
Torino, Piemonte, Italia
-
-
Toscana
-
Pisa, Toscana, Italia
-
-
Veneto
-
Padova, Veneto, Italia
-
-
-
-
-
London, Reino Unido
-
-
London, City Of
-
London, London, City Of, Reino Unido
-
-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- En opinión del investigador, es capaz de comprender y cumplir con los requisitos del protocolo.
- El participante o, cuando corresponda, el representante legalmente aceptable del participante firma y fecha un formulario de consentimiento informado por escrito y cualquier autorización de privacidad requerida antes del inicio de cualquier procedimiento del estudio.
- Sea mujer o hombre y tenga entre 18 y 75 años, ambos inclusive.
- Tiene un diagnóstico de lupus eritematoso sistémico (LES) definido por cumplir con los criterios de Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) de 2012 o los criterios del American College of Rheumatology (ACR) para la clasificación de LES. Los 4 criterios requeridos por la clasificación ACR no están obligados a estar presentes en la selección para la elegibilidad.
Tiene un diagnóstico definitivo de NL basado en una biopsia renal realizada dentro de los 2 años de la visita de selección que demostró cambios de clase III, IV o V de la Sociedad Internacional de Nefrología/Sociedad de Patología Renal (ISN/RPS) [excluyendo Clase III (C), IV -S (C) y IV-G (C)] o clasificación de 1982 de la Organización Mundial de la Salud (OMS) Clase III, IV o V (excluyendo Clase IIIc y IVd).
- Si no se realizó una biopsia dentro de los 2 años de la visita de selección, la biopsia se puede realizar durante el período de selección como procedimiento de estudio.
- Se permite la coexistencia de clases.
Tiene una biopsia renal que demuestra ISN/RPS o clase V de la OMS o clase V con nefritis de clase 2 con un UPCR mayor que (>) 3 o el participante tiene una biopsia renal que demuestra ya sea ISN/RPS activo o nefritis clase III o IV de la OMS , definida por cualquiera de los siguientes criterios:
a) Una UPCR* de >=1.0 en la Selección O b) Una UPCR* >0.5 en la Selección y al menos uno de los siguientes: i. Sedimento de orina activo en ausencia de infección u otra causa dentro de los 3 meses posteriores a la selección, definido como al menos uno de los siguientes:
- >=5 glóbulos rojos (RBC) por campo de gran aumento, no debido a causas distintas a la nefritis lúpica.
- >=5 glóbulos blancos (WBC) por campo de gran aumento en ausencia de infección.
- Presencia de cilindros celulares. ii. El participante tiene niveles elevados (por encima del límite superior normal [ULN]) de autoanticuerpos séricos dsDNA en la selección.
iii. Complemento bajo (ya sea C3 o C4) en la selección (>= 25 por ciento [%] por debajo del límite inferior normal [LLN]).
IV. Biopsia dentro de los 3 meses previos a la visita de selección que indica cambios en ISN/RPS clase III o IV de lupus glomerulonefritis proliferativa activa [excluyendo clase III (C), IV-S (C) y IV-G (C)] o clasificación de clase III o clase III de la OMS de 1982 IV (excluidas las Clases IIIc y IVd), con la Clase V coexistente permitida.
- Los participantes pueden volver a ser examinados una vez para sedimento urinario, proteinuria o niveles de complemento dentro de las 2 semanas posteriores a la visita de selección original.
- El valor de UPCR para la elegibilidad se basará en el promedio de UPCR obtenido de las 3 muestras recolectadas durante la selección.
- Ha tenido una respuesta inadecuada, a juicio del investigador, a al menos 6 meses de un régimen inmunosupresor que incluye el uso único o secuencial de al menos uno de los siguientes: ciclofosfamida (CYC), micofenolato mofetilo (MMF), ácido micofenólico (MA ), o azatioprina (AZA).
- Si el participante toma glucocorticosteroides, debe recibir una dosis estable equivalente a 20 mg/día o menos de prednisona durante al menos 2 semanas antes de la primera dosis del medicamento del estudio. Los participantes que estén en una dosis estable equivalente a >20 mg/día y <=30 miligramos por día (mg/día) de prednisona pueden participar en el estudio si lo revisa el comité de adjudicación y lo aprueba el monitor médico; sin embargo, la dosis de esteroides debe reducirse.
Los participantes masculinos que son sexualmente activos con mujeres en edad fértil (WOCBP), incluso si están esterilizados quirúrgicamente (es decir, después de la vasectomía), deben:
a) Aceptar practicar métodos anticonceptivos de barrera efectivos durante todo el período de tratamiento del estudio y hasta 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio.
Las participantes femeninas en edad fértil deben:
a) Aceptar practicar 2 métodos anticonceptivos efectivos, al mismo tiempo, desde el momento de la firma del consentimiento informado hasta 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio.
Este estudio permite la reinscripción de un participante que haya interrumpido el estudio debido a un fracaso previo al tratamiento (es decir, el participante no ha sido aleatorizado). Si se vuelve a inscribir, el participante debe volver a dar su consentimiento.
* Se permite la reinscripción de todos los participantes que completaron las cohortes A y B en cohortes posteriores (cohortes de dosis de 2,0 mg y 3,0 mg) después de completar todos los ciclos, incluido el período de seguimiento, si no tuvieron eventos adversos relacionados con el medicamento mayores de Grado 1, ningún evento adverso superior al Grado 2, continúa cumpliendo con todos los criterios de inclusión y exclusión, y el Comité de Revisión de Seguridad ha revisado y aprobado la inscripción del sujeto en una cohorte de dosis más alta.
- Debe estar recibiendo tratamiento estándar de atención (SOC) con un medicamento inmunosupresor para el tratamiento de NL (por ejemplo, MMF, MA o AZA).
Criterio de exclusión:
- Ha recibido cualquier compuesto en investigación dentro de los 30 días o 5 semividas, lo que sea más largo, antes de la selección o está participando actualmente en otro estudio clínico de intervención.
- Ha recibido ixazomib, bortezomib u otro inhibidor del proteasoma en un estudio clínico previo o como agente terapéutico.
- Es un empleado del patrocinador, un miembro de la familia inmediata, un empleado del sitio de estudio o tiene una relación dependiente con un empleado del sitio de estudio que está involucrado en la realización de este estudio (por ejemplo, cónyuge, padre, hijo, hermano), o puede dar su consentimiento bajo coacción .
- Tiene una enfermedad autoinmune distinta del LES como diagnóstico principal.
- Tiene LES inducido por fármacos.
- Tiene lupus grave y activo del sistema nervioso central (SNC) (British Isles Lupus Assessment Group [BILAG] A o B).
- Tiene una eGFR estimada de <30 mililitros por minuto por 1,73 m^2 (mL/min/1,73m^2), o está en diálisis, o se espera que tenga un trasplante renal dentro de 1 año de la aleatorización, o ha tenido un trasplante renal.
- Tiene una enfermedad infecciosa aguda grave (por ejemplo, tuberculosis (TB) activa no tratada, hepatitis viral aguda, virus de inmunodeficiencia humana (VIH), TB latente no tratada o infecciones que requieren tratamiento antimicrobiano intravenoso dentro de los 2 meses anteriores a la visita de selección.
- Tiene antecedentes de una enfermedad maligna (excepto carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas o carcinoma de cuello uterino in situ tratados con éxito) en los 5 años anteriores a la selección.
Tiene uno de los siguientes valores de prueba de laboratorio:
- IgG<75% de LIN
- Alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) > 3 veces el ULN del laboratorio central
- Bilirrubina >1.5 x LSN (los participantes con Síndrome de Gilbert con diagnóstico confirmado y documentado en la historia clínica del sujeto no serán excluidos en base a este criterio).
- Plaquetas <75 000 por milímetro cúbico (/mm^3)
- Neutrófilos <1500/ mm^3 o > 11,000/ mm^3
- Hemoglobina <8 gramos por decilitro (g/dL)
- Positivo para el antígeno de superficie de la hepatitis B.
- Positivo para anticuerpos contra la hepatitis C.
- Tiene antecedentes de abuso o dependencia de drogas o alcohol (como se define en el Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales, cuarta edición [DSM-IV]) dentro del año anterior a la visita de selección.
- Si es mujer, la participante está embarazada o amamantando o tiene la intención de quedar embarazada antes, durante o dentro de los 3 meses posteriores a su participación en este estudio; o con la intención de donar óvulos durante dicho período de tiempo.
- Si es hombre, el participante tiene la intención de donar esperma durante el curso de este estudio o durante los 90 días posteriores a la última dosis. Participantes masculinos que planean engendrar durante la realización del ensayo clínico o dentro de los 90 días posteriores a la última dosis planificada del tratamiento del ensayo.
- Tiene enfermedad hepática moderada o grave (Child-Pugh B o C), y/o pruebas serológicas positivas para hepatitis B (que no sea debido a una inmunización previa) o hepatitis C.
- Está tomando medicamentos excluidos.
- Tiene antecedentes de neuropatías clínicamente significativas del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) Criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAE) v 4.03 Grado 2 o superior.
- Ha sido tratado con CYC dentro de las 4 semanas posteriores a la visita de selección.
- Ha sido tratado con > 3 g/día de MMF dentro de las 4 semanas previas a la visita de selección.
- Ha sido tratado con belimumab, abatacept o tocilizumab dentro de los 3 meses anteriores a la visita de selección.
- Ha sido tratado con eprazutumab, alemtuzumab, rituximab u otros agentes biológicos que agotan las células dentro de los 6 meses anteriores a la visita de selección.
- Síntomas actuales de enfermedades renales, hepáticas, hematológicas, gastrointestinales (incluyendo hipomotilidad y afecciones ulcerativas/inflamatorias), pulmonares, cardíacas, neurológicas o cerebrales graves, progresivas o no controladas no relacionadas con LES u otras afecciones médicas concomitantes que, en la opinión del investigador, podría poner al sujeto en un riesgo inaceptable para participar en este estudio.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Triple
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
|---|---|
|
Experimental: Cohorte A: Ixazomib 0.5 miligramos (mg)
Ixazomib 0.5 mg, cápsulas, por vía oral, una vez, los Días 1, 8 y 15 en ciclos de 28 días, Ciclos 1 a 3.
|
Cápsulas de ixazomib.
Otros nombres:
|
|
Experimental: Cohorte B: Ixazomib 2 mg
Ixazomib 2 mg, cápsulas, por vía oral, una vez, los días 1, 8 y 15 en ciclos de 28 días, ciclos 1 a 3.
|
Cápsulas de ixazomib.
Otros nombres:
|
|
Experimental: Cohorte C: Ixazomib 3 mg
Ixazomib 3 mg, cápsulas, por vía oral, una vez, los días 1, 8 y 15 en ciclos de 28 días, ciclos 1 a 3.
|
Cápsulas de ixazomib.
Otros nombres:
|
|
Experimental: Cohorte D: Ixazomib 4 mg
Ixazomib 4 mg, cápsulas, por vía oral, una vez, los días 1, 8 y 15 en ciclos de 28 días, ciclos 1 a 3.
|
Cápsulas de ixazomib.
Otros nombres:
|
|
Comparador de placebos: Cohortes A a D: Placebo
Cápsulas equivalentes a placebo de ixazomib, por vía oral, una vez en los Días 1, 8 y 15 en un ciclo de 28 días, Ciclos 1 a 3.
|
Cápsulas equivalentes a placebo de ixazomib.
|
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Periodo de tiempo |
|---|---|
|
Porcentaje de participantes que experimentaron al menos un grado mayor o igual a (>=) 2 eventos adversos emergentes del tratamiento (TEAE)
Periodo de tiempo: Línea de base hasta el día 101 (30 días después de la última dosis del fármaco del estudio)
|
Línea de base hasta el día 101 (30 días después de la última dosis del fármaco del estudio)
|
|
Porcentaje de participantes que experimentaron al menos un evento adverso grave (SAE) emergente del tratamiento
Periodo de tiempo: Línea de base hasta el día 101 (30 días después de la última dosis del fármaco del estudio)
|
Línea de base hasta el día 101 (30 días después de la última dosis del fármaco del estudio)
|
|
Porcentaje de participantes que experimentaron al menos un EA que condujo a la interrupción del fármaco del estudio
Periodo de tiempo: Línea de base hasta el día 168
|
Línea de base hasta el día 168
|
|
Porcentaje de participantes con al menos un valor marcadamente anormal (MAV) para parámetros hematológicos
Periodo de tiempo: Línea de base hasta el día 168
|
Línea de base hasta el día 168
|
Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Periodo de tiempo |
|---|---|
|
Cambio desde el inicio en la proporción de proteína en orina a creatinina (UPCR) en el día 84
Periodo de tiempo: Línea de base y día 84
|
Línea de base y día 84
|
|
Cambio desde el inicio en el nivel de creatinina sérica (sCR) en el día 84
Periodo de tiempo: Línea de base y día 84
|
Línea de base y día 84
|
|
Cambio desde el inicio en la tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) en el día 84
Periodo de tiempo: Línea de base y día 84
|
Línea de base y día 84
|
|
Cambio desde el inicio en los niveles de autoanticuerpos (anti-ácido desoxirribonucleico de doble cadena [dsDNA]) en el día 84
Periodo de tiempo: Línea de base y día 84
|
Línea de base y día 84
|
|
Cambio desde el inicio en la proteína C3 y C4 del complemento en el día 84
Periodo de tiempo: Línea de base y día 84
|
Línea de base y día 84
|
|
Concentraciones plasmáticas de ixazomib en cada hora de recolección programada
Periodo de tiempo: Ciclo 1 Día 1 antes de la dosis y en múltiples momentos (hasta 168 horas) después de la dosis (la duración del ciclo es igual a [=] 28 días)
|
Ciclo 1 Día 1 antes de la dosis y en múltiples momentos (hasta 168 horas) después de la dosis (la duración del ciclo es igual a [=] 28 días)
|
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimar)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades del sistema inmunológico
- Enfermedades autoinmunes
- Enfermedades Renales
- Enfermedades urológicas
- Enfermedades del tejido conectivo
- Glomerulonefritis
- Lupus Eritematoso Sistémico
- Nefritis
- Nefritis lúpica
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Inhibidores de enzimas
- Agentes antineoplásicos
- Inhibidores de la proteasa
- Ixazomib
Otros números de identificación del estudio
- MLN9708_101
- U1111-1152-6999 (Otro identificador: WHO)
- 2014-000125-21 (Número EudraCT)
- 14/LO/1087 (Identificador de registro: NRES)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Descripción del plan IPD
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .