Iksatsomibin useiden nousevien annosten turvallisuus, siedettävyys ja farmakokinetiikka lupusnefriitissä (LN)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Tutkijan mielestä kykenee ymmärtämään ja noudattamaan protokollavaatimuksia.
2. Osallistuja tai soveltuvin osin osallistujan laillisesti hyväksyttävä edustaja allekirjoittaa ja päivämäärät kirjallisen suostumuslomakkeen ja tarvittavan yksityisyyden suojaa koskevan valtuutuksen ennen tutkimustoimenpiteiden aloittamista.
3. Onko nainen tai mies ja iältään 18-75 vuotta.
4. Hänellä on systeeminen lupus erythematosus (SLE) -diagnoosi, joka on määritelty joko vuoden 2012 Systemic Lupus International Collaborating Clinicsin (SLICC) tai American College of Rheumatologyn (ACR) SLE:n luokittelukriteerien mukaisesti. ACR-luokituksen edellyttämien neljän kriteerin ei tarvitse olla läsnä kelpoisuusseulonnassa.

5. Hänellä on varma LN-diagnoosi perustuen munuaisbiopsiaan, joka tehtiin 2 vuoden sisällä seulontakäynnistä, joka osoitti International Society of Nephrology/Renal Pathology Society (ISN/RPS) luokan III, IV tai V muutoksia [lukuun ottamatta luokkaa III (C), IV -S (C) ja IV-G (C)] tai Maailman terveysjärjestön (WHO) 1982 luokituksen luokka III, IV tai V (lukuun ottamatta luokkaa IIIc ja IVd).

   1. Jos biopsiaa ei ole tehty 2 vuoden sisällä seulontakäynnistä, biopsia voidaan tehdä seulontajakson aikana tutkimustoimenpiteenä.
   2. Luokkien yhteiselo on sallittu.

6. Hänellä on munuaisbiopsia, joka osoittaa joko ISN/RPS- tai WHO-luokan V tai luokan V luokan 2 nefriittiä, jonka UPCR on suurempi kuin (>) 3, tai osallistujalla on munuaisbiopsia, joka osoittaa joko aktiivisen ISN/RPS:n tai WHO:n luokan III tai IV munuaistulehduksen , joka määritellään jommallakummalla seuraavista kriteereistä:

   a) A UPCR* >=1.0 seulonnassa TAI b) A UPCR* >0.5 seulonnassa ja vähintään yksi seuraavista: i. Aktiivinen virtsan sedimentti ilman infektiota tai muuta syytä 3 kuukauden kuluessa seulonnasta, joka määritellään vähintään yhdeksi seuraavista:

   • >=5 punasolua (RBC) suurtehokenttää kohden, ei muista syistä kuin lupus-nefriitti.
   • >=5 valkosolua (WBC) suurtehokenttää kohden ilman infektiota.
   • Solusolujen esiintyminen. ii. Osallistujalla on lisääntynyt (normaalin ylärajan [ULN] yläpuolella) seerumin dsDNA-autovasta-aineiden taso seulonnassa.

   iii. Matala komplementti (joko C3 tai C4) seulonnassa (>= 25 prosenttia [%] pienempi kuin normaalin alaraja [LLN]).

   iv. Biopsia 3 kuukauden sisällä ennen seulontakäyntiä, joka osoittaa aktiivisen proliferatiivisen lupusglomerulonefriitin ISN/RPS-luokan III tai IV muutoksia [lukuun ottamatta luokka III (C), IV-S (C) ja IV-G (C)] tai WHO 1982 -luokituksen luokka III tai IV (lukuun ottamatta luokkaa IIIc ja IVd), rinnakkainen luokka V sallittu.

   • Osallistujat voidaan seuloa uudelleen kerran virtsan sedimentin, proteinurian tai komplementtitasojen suhteen 2 viikon sisällä alkuperäisestä seulontakäynnistä.
   • UPCR-arvo kelpoisuusperusteena perustuu keskimääräiseen UPCR-arvoon, joka on saatu 3 seulonnan aikana kerätystä näytteestä.
7. Hänellä on tutkijan arvion mukaan ollut riittämätön vaste vähintään 6 kuukauden immunosuppressiiviseen hoitoon, mukaan lukien vähintään yhden seuraavista kerta- tai peräkkäinen käyttö: syklofosfamidi (CYC), mykofenolaattimofetiili (MMF), mykofenolihappo (MA) ) tai atsatiopriini (AZA).
8. Jos osallistuja käyttää glukokortikosteroideja, hänen on saatava vakaa annos, joka vastaa 20 mg/vrk tai vähemmän prednisonia vähintään 2 viikon ajan ennen ensimmäistä tutkimuslääkitysannosta. Osallistuja, joka saa vakaata annosta, joka vastaa >20 mg/vrk ja <=30 milligrammaa päivässä (mg/vrk) prednisonia, voidaan sallia tutkimukseen, jos arviointikomitea arvioi sen ja lääkärin valvoja hyväksyy sen; steroidiannosta tulee kuitenkin pienentää.

9. Miesosallistujien, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia hedelmällisessä iässä olevien naisten (WOCBP) kanssa, vaikka ne olisivatkin steriloituja kirurgisesti (eli status vasektomian jälkeen), on:

   a) Sovitaan tehokkaan esteehkäisyn käyttämisestä koko tutkimushoitojakson ajan ja 90 päivän ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen.

10. Naispuolisten osallistujien, jotka voivat tulla raskaaksi, tulee:

    a) Sovi käyttävänsä kahta tehokasta ehkäisymenetelmää samanaikaisesti tietoisen suostumuksen allekirjoittamisesta 90 päivään viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen.

11. Tämä tutkimus mahdollistaa sellaisen osallistujan rekisteröinnin uudelleen, joka on keskeyttänyt tutkimuksen epäonnistuneena ennen hoitoa (eli osallistujaa ei ole satunnaistettu). Jos osallistuja rekisteröidään uudelleen, hänen on annettava suostumus uudelleen.

    * Kaikkien kohortin A ja B suorittaneiden osallistujien rekisteröinti uudelleen seuraaviin kohorteihin (2,0 mg ja 3,0 mg:n annoskohortteja) on sallittu kaikkien syklien jälkeen, mukaan lukien seurantajakso, jos heillä ei ollut lääkkeeseen liittyviä haittavaikutuksia, jotka ovat suurempia kuin Aste 1, ei haittavaikutuksia, jotka ovat suurempia kuin asteen 2, täyttävät edelleen kaikki sisällyttämis- ja poissulkemiskriteerit, ja turvallisuusarviointikomitea on tarkistanut ja hyväksynyt koehenkilön sisällyttämisen korkeampaan annoskohorttiin.

12. Sinun on saatava Standard of Care (SOC) -hoitoa immunosuppressiivisella lääkkeellä LN:n hoitoon (esimerkiksi MMF, MA tai AZA).

Poissulkemiskriteerit:

1. Hän on saanut mitä tahansa tutkittavaa yhdistettä 30 päivän tai 5 puoliintumisajan kuluessa sen mukaan, kumpi on pidempi, ennen seulontaa tai osallistuu parhaillaan toiseen interventiotutkimukseen.
2. On saanut iksatsomibia, bortetsomibia tai muuta proteasomin estäjää aikaisemmassa kliinisessä tutkimuksessa tai terapeuttisena aineena.
3. on sponsorityöntekijä, välitön perheenjäsen, tutkimuspaikan työntekijä tai on riippuvaisessa suhteessa tutkimuspaikan työntekijään, joka on mukana tämän tutkimuksen suorittamisessa (esimerkiksi puoliso, vanhempi, lapsi, sisarus) tai voi antaa suostumuksensa pakottamalla .
4. Heillä on päädiagnoosina jokin muu autoimmuunisairaus kuin SLE.
5. Hänellä on lääkkeiden aiheuttama SLE.
6. Hänellä on vakava, aktiivinen keskushermoston (CNS) lupus (British Isles Lupus Assessment Group [BILAG] A tai B).
7. Sen arvioitu eGFR on <30 millilitraa minuutissa per 1,73 m^2 (ml/min/1,73m^2), tai hän on dialyysihoidossa tai hänelle odotetaan olevan munuaisensiirto vuoden sisällä satunnaistamisen jälkeen, tai hänelle on tehty munuaisensiirto.
8. Hänellä on vakava akuutti tartuntatauti (esimerkiksi hoitamaton aktiivinen tuberkuloosi (TB), akuutti virushepatiitti, ihmisen immuunikatovirus (HIV), hoitamaton piilevä tuberkuloosi tai infektioita, jotka vaativat IV antimikrobista hoitoa seulontakäyntiä edeltäneiden 2 kuukauden aikana.
9. Hänellä on ollut pahanlaatuinen sairaus (paitsi onnistuneesti hoidettu tyvisolusyöpä, okasolusyöpä tai kohdunkaulan karsinooma in situ) 5 vuoden aikana ennen seulontatutkimusta.

10. Siinä on jokin seuraavista laboratoriotestiarvoista:

    1. IgG < 75 % LLN:stä
    2. Alaniiniaminotransferaasi (ALT) tai aspartaattiaminotransferaasi (AST) > 3 kertaa keskuslaboratorion ULN
    3. Bilirubiini > 1,5 x ULN (osallistujia, joilla on Gilbertin syndrooma, joilla on vahvistettu diagnoosi ja jotka on dokumentoitu potilaan sairauskertomukseen, ei suljeta pois tämän kriteerin perusteella).
    4. Verihiutaleet <75 000 kuutiomillimetriä kohden (/mm^3)
    5. Neutrofiilit <1500/mm^3 tai >11000/mm^3
    6. Hemoglobiini <8 grammaa desilitrassa (g/dl)
    7. Positiivinen hepatiitti B:n pinta-antigeenille.
    8. Positiivinen hepatiitti C -vasta-aineelle.
11. Hänellä on ollut huumeiden tai alkoholin väärinkäyttöä tai riippuvuutta (määritelty Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, neljäs painos [DSM-IV]) vuoden aikana ennen seulontakäyntiä.
12. Jos osallistuja on nainen, hän on raskaana tai imettää tai aikoo tulla raskaaksi ennen tähän tutkimukseen osallistumista, sen aikana tai kolmen kuukauden sisällä sen jälkeen; tai aikovat luovuttaa munasoluja kyseisenä ajanjaksona.
13. Jos osallistuja on mies, hän aikoo luovuttaa siittiöitä tämän tutkimuksen aikana tai 90 päivän ajan viimeisen annoksen jälkeen. Miesosapuolet suunnittelevat isäksi kliinisen tutkimuksen aikana tai 90 päivän sisällä viimeisen suunnitellusta koehoitoannoksesta.
14. Hänellä on kohtalainen tai vaikea maksasairaus (Child-Pugh B tai C) ja/tai hepatiitti B:n serologiset testit (muu kuin aikaisemman rokotuksen vuoksi) tai hepatiitti C.
15. Syö poissuljettuja lääkkeitä.
16. Hänellä on ollut kliinisesti merkittäviä neuropatioita National Cancer Instituten (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v 4.03 Grade 2 tai sitä korkeammalla tasolla.
17. Häntä on hoidettu CYC:llä 4 viikon sisällä seulontakäynnistä.
18. On hoidettu > 3 g/päivä MMF:ää 4 viikon sisällä seulontakäynnistä.
19. Häntä on hoidettu belimumabilla, abataseptilla tai tosilitsumabilla 3 kuukauden sisällä seulontakäynnistä.
20. On hoidettu epratsutumabilla, alemtutsumabilla, rituksimabilla tai muilla soluja tuhoavilla biologisilla aineilla 6 kuukauden sisällä seulontakäynnistä.
21. Vaikeiden, etenevien tai hallitsemattomien ei-SLE:hen liittyvien munuaisten, maksan, hematologisten, maha-suolikanavan (mukaan lukien hypomotiliteetti ja haavaiset/tulehdustilat), keuhko-, sydän-, neurologiset tai aivosairaudet tai muut samanaikaiset sairaudet, jotka ovat näkemyksen mukaan voi asettaa tutkittavan kohtuuttoman riskin osallistua tähän tutkimukseen.