Veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek van meerdere stijgende doses ixazomib bij lupus-nefritis (LN)
Een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, veiligheids-, verdraagbaarheids- en farmacokinetische fase 1b-studie van meerdere stijgende doses MLN9708 voor de behandeling van proefpersonen met ISN/RPS klasse III of IV lupusnefritis
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Het medicijn dat in deze studie wordt getest, heet ixazomib. Ixazomib wordt getest om een veilige en goed verdragen dosis te vinden bij deelnemers met lupus nefritis. Deze studie zal kijken naar bijwerkingen en laboratoriumresultaten bij deelnemers die ixazomib gebruiken, samen met de karakterisering van de farmacokinetiek (PK). Dit onderzoek is opgezet als een gerandomiseerd, sequentieel panelonderzoek met meerdere stijgende doses.
De studie zal inschrijven ongeveer 40 deelnemers. De onderzoekspopulatie zal bestaan uit 4 cohorten. Ten minste 5 deelnemers (4:1 actief:placebo) zullen worden geworven in de dosisgroep van 0,5 mg (cohort A), ten minste 5 deelnemers (4:1 actief:placebo) in de dosisgroep van 2,0 mg (cohort B), 8 deelnemers (6:2 actief:placebo) in de dosisgroep van 3,0 mg (cohort C) en 8 deelnemers (6:2 actief:placebo) in de dosisgroep van 4,0 mg (cohort D). Deelnemers aan elk cohort wordt gevraagd om één capsule in te nemen op dag 1, 8 en 15 in een cyclus van 28 dagen, gedurende 3 cycli. PK-monsters zullen worden verzameld om de concentraties van ixazomib te meten. De startdosis in cohort A is 0,5 mg, gevolgd door toedieningen van 2, 3 en 4 mg in volgende cohorten.
Deze multi-center studie zal worden uitgevoerd in de Verenigde Staten en Europa. De totale tijd om deel te nemen aan dit onderzoek is maximaal 196 dagen. Deelnemers zullen tijdens de behandelingsperiode 19 bezoeken aan de kliniek brengen en gedurende 3 maanden maandelijks follow-upbezoeken afleggen voor follow-upbeoordelingen.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 1
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
-
Berlin, Duitsland
-
Essen, Duitsland
-
Freiburg, Duitsland
-
-
Hessen
-
Frankfurt am Main, Hessen, Duitsland
-
-
Nordrhein-Westfalen
-
Aachen, Nordrhein-Westfalen, Duitsland
-
Düsseldorf, Nordrhein-Westfalen, Duitsland
-
-
Rheinland-Pfalz
-
Mainz, Rheinland-Pfalz, Duitsland
-
-
-
-
-
Paris, Frankrijk
-
Strasbourg, Frankrijk
-
-
Nord
-
Lille, Nord, Frankrijk
-
-
Somme
-
Amiens, Somme, Frankrijk
-
-
-
-
Lazio
-
Roma, Lazio, Italië
-
-
Piemonte
-
Torino, Piemonte, Italië
-
-
Toscana
-
Pisa, Toscana, Italië
-
-
Veneto
-
Padova, Veneto, Italië
-
-
-
-
-
Kazan, Russische Federatie
-
Kemerovo, Russische Federatie
-
St Petersburg, Russische Federatie
-
-
-
-
-
Madrid, Spanje
-
-
Madrid, Communidad Delaware
-
Madrid, Madrid, Communidad Delaware, Spanje
-
-
Vizcaya
-
Bilbao, Vizcaya, Spanje
-
-
-
-
-
London, Verenigd Koninkrijk
-
-
London, City Of
-
London, London, City Of, Verenigd Koninkrijk
-
-
-
-
California
-
La Jolla, California, Verenigde Staten
-
Upland, California, Verenigde Staten
-
-
Florida
-
Port Charlotte, Florida, Verenigde Staten
-
-
Illinois
-
Evergreen Park, Illinois, Verenigde Staten
-
-
New York
-
Brooklyn, New York, Verenigde Staten
-
Great Neck, New York, Verenigde Staten
-
Manhasset, New York, Verenigde Staten
-
New York, New York, Verenigde Staten
-
-
Ohio
-
Middleburg Heights, Ohio, Verenigde Staten
-
-
Pennsylvania
-
Lancaster, Pennsylvania, Verenigde Staten
-
-
South Carolina
-
Charleston, South Carolina, Verenigde Staten
-
-
Tennessee
-
Jackson, Tennessee, Verenigde Staten
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Is naar de mening van de onderzoeker in staat om protocolvereisten te begrijpen en na te leven.
- De deelnemer of, indien van toepassing, de wettelijk aanvaardbare vertegenwoordiger van de deelnemer ondertekent en dateert een schriftelijk geïnformeerd toestemmingsformulier en eventuele vereiste privacyautorisatie voorafgaand aan de start van eventuele onderzoeksprocedures.
- Is vrouw of man en in de leeftijd van 18 tot en met 75 jaar.
- Heeft een diagnose van systemische lupus erythematosus (SLE), gedefinieerd door te voldoen aan ofwel de 2012 Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC)-criteria of de American College of Rheumatology (ACR)-criteria voor de classificatie van SLE. De 4 criteria vereist door de ACR-classificatie hoeven niet aanwezig te zijn bij de screening om in aanmerking te komen.
Heeft een definitieve diagnose van LN op basis van een nierbiopsie die binnen 2 jaar na het screeningsbezoek is uitgevoerd en die veranderingen van klasse III, IV of V van de International Society of Nephrology/Renal Pathology Society (ISN/RPS) heeft aangetoond [exclusief klasse III (C), IV -S (C) en IV-G (C)] of classificatie klasse III, IV of V van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) uit 1982 (exclusief klasse IIIc en IVd).
- Als er binnen 2 jaar na het screeningsbezoek geen biopsie is uitgevoerd, kan tijdens de screeningsperiode als onderzoeksprocedure een biopsie worden uitgevoerd.
- Naast elkaar bestaan van klassen is toegestaan.
Heeft een nierbiopsie die ISN/RPS of WHO-klasse V of klasse V met klasse 2-nefritis aantoont met een UPCR groter dan (>) 3 of de deelnemer heeft een nierbiopsie die actieve ISN/RPS- of WHO-klasse III- of IV-nefritis aantoont , gedefinieerd door een van de volgende criteria:
a) Een UPCR* van >=1,0 bij screening OF b) Een UPCR* >0,5 bij screening en ten minste een van de volgende: i. Actief urinesediment bij afwezigheid van infectie of andere oorzaak binnen 3 maanden na screening, gedefinieerd als ten minste een van de volgende:
- >=5 rode bloedcellen (RBC) per veld met hoog vermogen, niet door andere oorzaken dan lupusnefritis.
- >= 5 witte bloedcellen (WBC) per veld met hoog vermogen bij afwezigheid van infectie.
- Aanwezigheid van cellulaire afgietsels. ii. De deelnemer heeft verhoogde niveaus (boven de bovengrens van normaal [ULN]) serum dsDNA auto-antilichamen bij screening.
iii. Laag complement (C3 of C4) bij screening (>= 25 procent [%] lager dan ondergrens van normaal [LLN]).
iv. Biopsie binnen 3 maanden voorafgaand aan het screeningsbezoek wijst op actieve proliferatieve lupus glomerulonefritis ISN/RPS klasse III of IV veranderingen [exclusief klasse III (C), IV-S (C) en IV-G (C)] of WHO 1982 classificatie klasse III of IV (exclusief klasse IIIc en IVd), met naast elkaar bestaande klasse V toegestaan.
- Deelnemers kunnen één keer opnieuw worden gescreend op urinesediment, proteïnurie of complementniveaus binnen 2 weken na het oorspronkelijke screeningbezoek.
- De UPCR-waarde voor geschiktheid wordt gebaseerd op de gemiddelde UPCR verkregen uit de 3 monsters die tijdens de screening zijn verzameld.
- Heeft naar het oordeel van de onderzoeker onvoldoende gereageerd op ten minste 6 maanden immunosuppressieve behandeling, waaronder eenmalig of opeenvolgend gebruik van ten minste een van de volgende middelen: cyclofosfamide (CYC), mycofenolaatmofetil (MMF), mycofenolzuur (MA ), of azathioprine (AZA).
- Als de deelnemer glucocorticosteroïden gebruikt, moet hij gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicatie een stabiele dosis hebben die gelijk is aan 20 mg/dag of minder prednison. Deelnemers die een stabiele dosis hebben die gelijk is aan> 20 mg/dag en <= 30 milligram per dag (mg/dag) prednison kunnen worden toegelaten tot de studie indien beoordeeld door de beoordelingscommissie en goedgekeurd door de medische monitor; de dosis steroïden moet echter worden afgebouwd.
Mannelijke deelnemers die seksueel actief zijn met vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP), zelfs als ze chirurgisch zijn gesteriliseerd (dat wil zeggen status na vasectomie), moeten:
a) Stem ermee in om effectieve barrière-anticonceptie toe te passen gedurende de gehele studiebehandelingsperiode en tot 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
Vrouwelijke deelnemers die zwanger kunnen worden, moeten:
a) Ga ermee akkoord om 2 effectieve anticonceptiemethoden tegelijkertijd toe te passen, vanaf het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming tot 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
Deze studie staat de herinschrijving toe van een deelnemer die de studie heeft stopgezet omdat hij vóór de behandeling had gefaald (dwz de deelnemer is niet gerandomiseerd). Bij herinschrijving moet de deelnemer opnieuw toestemming krijgen.
* De herinschrijving van alle deelnemers die cohort A en B hebben voltooid, is toegestaan voor volgende cohorten (dosiscohorten van 2,0 mg en 3,0 mg) na voltooiing van alle cycli, inclusief de follow-upperiode, als ze geen geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen hadden groter dan Graad 1, geen bijwerkingen groter dan graad 2, blijven voldoen aan alle opname- en uitsluitingscriteria, en de veiligheidsbeoordelingscommissie heeft de inschrijving van de proefpersoon in een cohort met hogere doses beoordeeld en goedgekeurd.
- Moet een Standard of Care (SOC)-behandeling krijgen met een immunosuppressivum voor de behandeling van LN (bijvoorbeeld MMF, MA of AZA).
Uitsluitingscriteria:
- Heeft een experimenteel middel gekregen binnen 30 dagen of 5 halfwaardetijden, welke van de twee het langst is, voorafgaand aan de screening of neemt momenteel deel aan een ander interventioneel klinisch onderzoek.
- Heeft ixazomib, bortezomib of een andere proteasoomremmer gekregen in een eerder klinisch onderzoek of als therapeutisch middel.
- Is een sponsormedewerker, een direct familielid, een medewerker van de onderzoekslocatie, of heeft een afhankelijke relatie met een medewerker van de onderzoekslocatie die betrokken is bij de uitvoering van dit onderzoek (bijvoorbeeld echtgenoot, ouder, kind, broer of zus), of kan onder dwang toestemming geven .
- Heeft een andere auto-immuunziekte dan SLE als hoofddiagnose.
- Heeft door drugs geïnduceerde SLE.
- Heeft ernstige, actieve lupus van het centrale zenuwstelsel (CZS) (British Isles Lupus Assessment Group [BILAG] A of B).
- Heeft een geschatte eGFR van <30 milliliter per minuut per 1,73 m^2 (ml/min/1,73 m^2), of dialyse ondergaat, of naar verwachting binnen 1 jaar na randomisatie een niertransplantatie zal ondergaan, of een niertransplantatie heeft ondergaan.
- Heeft een ernstige acute infectieziekte (bijvoorbeeld onbehandelde actieve tuberculose (tbc), acute virale hepatitis, humaan immunodeficiëntievirus (hiv), onbehandelde latente tuberculose of infecties die IV antimicrobiële behandeling vereisen binnen 2 maanden voorafgaand aan het screeningsbezoek.
- Heeft een voorgeschiedenis van een kwaadaardige ziekte (behalve met succes behandeld basaalcelcarcinoom, plaveiselcelcarcinoom of cervicaal carcinoom in situ) binnen 5 jaar voorafgaand aan de screening.
Heeft een van de volgende laboratoriumtestwaarden:
- IgG <75% van LLN
- Alanine-aminotransferase (ALAT) of aspartaataminotransferase (AST) >3 keer de ULN van het centrale laboratorium
- Bilirubine >1,5 x ULN (deelnemers met het syndroom van Gilbert met een bevestigde diagnose en gedocumenteerd in het medisch dossier van de proefpersoon worden niet uitgesloten op basis van dit criterium).
- Bloedplaatjes <75.000 per kubieke millimeter (/mm^3)
- Neutrofielen <1500/mm^3 of > 11.000/mm^3
- Hemoglobine <8 gram per deciliter (g/dL)
- Positief voor Hepatitis B-oppervlakte-antigeen.
- Positief voor hepatitis C-antilichaam.
- Heeft een voorgeschiedenis van drugs- of alcoholmisbruik of -afhankelijkheid (zoals gedefinieerd door Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, vierde editie [DSM-IV]) binnen 1 jaar voorafgaand aan het screeningsbezoek.
- Als het een vrouw is, de deelnemer is zwanger of geeft borstvoeding of is van plan zwanger te worden vóór, tijdens of binnen 3 maanden na deelname aan dit onderzoek; of van plan bent om gedurende een dergelijke periode eicellen te doneren.
- Als het een man is, is de deelnemer van plan sperma te doneren in de loop van dit onderzoek of gedurende 90 dagen na de laatste dosis. Mannelijke deelnemers die van plan zijn om vader te worden tijdens de uitvoering van de klinische proef of binnen 90 dagen na de laatste geplande dosis van de proefbehandeling.
- Heeft een matige of ernstige leveraandoening (Child-Pugh B of C), en/of positieve serologische tests voor hepatitis B (anders dan als gevolg van eerdere immunisatie) of hepatitis C.
- Neemt uitgesloten medicijnen.
- Heeft een voorgeschiedenis van klinisch significante neuropathieën van het National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v 4.03 Graad 2 of hoger.
- Is behandeld met CYC binnen 4 weken na het screeningsbezoek.
- Is behandeld met > 3 g/dag MMF binnen 4 weken na het screeningsbezoek.
- Is behandeld met belimumab, abatacept of tocilizumab binnen 3 maanden na het screeningsbezoek.
- Is binnen 6 maanden na het screeningsbezoek behandeld met eprazutumab, alemtuzumab, rituximab of andere biologische agentia die de cellen afbreken.
- Huidige symptomen van ernstige, progressieve of ongecontroleerde niet-SLE-gerelateerde nier-, lever-, hematologische, gastro-intestinale (inclusief hypomotiliteit en ulceratieve/inflammatoire aandoeningen), long-, hart-, neurologische of cerebrale aandoeningen of andere bijkomende medische aandoeningen die, naar de mening van de onderzoeker, kan de proefpersoon een onaanvaardbaar risico geven voor deelname aan dit onderzoek.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Verdrievoudigen
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Cohort A: Ixazomib 0,5 milligram (mg)
Ixazomib 0,5 mg, capsules, eenmaal oraal, op dag 1, 8 en 15 in cycli van 28 dagen, cycli 1 tot en met 3.
|
Ixazomib-capsules.
Andere namen:
|
|
Experimenteel: Cohort B: Ixazomib 2 mg
Ixazomib 2 mg, capsules, eenmaal oraal, op dag 1, 8 en 15 in cycli van 28 dagen, cycli 1 tot en met 3.
|
Ixazomib-capsules.
Andere namen:
|
|
Experimenteel: Cohort C: Ixazomib 3 mg
Ixazomib 3 mg, capsules, eenmaal oraal, op dag 1, 8 en 15 in cycli van 28 dagen, cycli 1 tot en met 3.
|
Ixazomib-capsules.
Andere namen:
|
|
Experimenteel: Cohort D: Ixazomib 4 mg
Ixazomib 4 mg, capsules, eenmaal oraal, op dag 1, 8 en 15 in cycli van 28 dagen, cycli 1 tot en met 3.
|
Ixazomib-capsules.
Andere namen:
|
|
Placebo-vergelijker: Cohorten A tot en met D: Placebo
Ixazomib placebo-matching capsules, oraal, eenmaal op dag 1, 8 en 15 in een cyclus van 28 dagen, cycli 1 tot en met 3.
|
Ixazomib placebo-matching capsules.
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Tijdsspanne |
|---|---|
|
Percentage deelnemers dat ten minste één graad hoger dan of gelijk aan (>=) 2 opkomende ongewenste voorvallen (TEAE) heeft ervaren
Tijdsspanne: Basislijn tot dag 101 (30 dagen na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel)
|
Basislijn tot dag 101 (30 dagen na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel)
|
|
Percentage deelnemers dat ten minste één opkomende ernstige bijwerking (SAE) tijdens de behandeling heeft ervaren
Tijdsspanne: Basislijn tot dag 101 (30 dagen na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel)
|
Basislijn tot dag 101 (30 dagen na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel)
|
|
Percentage deelnemers dat ten minste één AE heeft ervaren die leidde tot stopzetting van de studiemedicatie
Tijdsspanne: Basislijn tot dag 168
|
Basislijn tot dag 168
|
|
Percentage deelnemers met ten minste één duidelijk afwijkende waarde (MAV) voor hematologische parameters
Tijdsspanne: Basislijn tot dag 168
|
Basislijn tot dag 168
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Tijdsspanne |
|---|---|
|
Verandering van baseline in Urine Protein to Creatinine Ratio (UPCR) op dag 84
Tijdsspanne: Basislijn en dag 84
|
Basislijn en dag 84
|
|
Verandering ten opzichte van baseline in serumcreatinine (sCR)-niveau op dag 84
Tijdsspanne: Basislijn en dag 84
|
Basislijn en dag 84
|
|
Verandering ten opzichte van baseline in geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) op dag 84
Tijdsspanne: Basislijn en dag 84
|
Basislijn en dag 84
|
|
Verandering ten opzichte van baseline in niveaus van auto-antilichamen (anti-dubbelstrengs deoxyribonucleïnezuur [dsDNA]) op dag 84
Tijdsspanne: Basislijn en dag 84
|
Basislijn en dag 84
|
|
Verandering van basislijn in complementproteïne C3 en C4 op dag 84
Tijdsspanne: Basislijn en dag 84
|
Basislijn en dag 84
|
|
Plasmaconcentraties van Ixazomib op elke geplande verzameltijd
Tijdsspanne: Cyclus 1 Dag 1 vóór de dosis en op meerdere tijdstippen (tot 168 uur) na de dosis (duur van de cyclus is gelijk aan [=] 28 dagen)
|
Cyclus 1 Dag 1 vóór de dosis en op meerdere tijdstippen (tot 168 uur) na de dosis (duur van de cyclus is gelijk aan [=] 28 dagen)
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Schatting)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- MLN9708_101
- U1111-1152-6999 (Andere identificatie: WHO)
- 2014-000125-21 (EudraCT-nummer)
- 14/LO/1087 (Register-ID: NRES)
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Beschrijving IPD-plan
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .