Säkerhet, tolerabilitet och farmakokinetik för flera stigande doser av Ixazomib vid lupus nefrit (LN)
En fas 1b, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, säkerhet, tolerabilitet och farmakokinetisk studie av multipla stigande doser av MLN9708 för behandling av patienter med ISN/RPS klass III eller IV lupus nefrit
Studieöversikt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
Läkemedlet som testas i denna studie kallas ixazomib. Ixazomib testas för att hitta en säker och väl tolererad dos hos deltagare med lupus nefrit. Denna studie kommer att titta på biverkningar och labbresultat hos deltagare som tar ixazomib, tillsammans med karakteriseringen av dess farmakokinetik (PK). Denna studie är utformad som en randomiserad, sekventiell panelstudie med multipla stigande doser.
Studien kommer att omfatta cirka 40 deltagare. Studiepopulationen kommer att bestå av 4 kohorter. Minst 5 deltagare (4:1 aktiv:placebo) kommer att rekryteras till 0,5 mg-dosgruppen (kohort A), minst 5 deltagare (4:1 aktiv:placebo) i 2,0 mg-dosgruppen (kohort B), 8 deltagare (6:2 aktiv:placebo) i 3,0 mg-dosgruppen (kohort C) och 8 deltagare (6:2 aktiv:placebo) i 4,0 mg-dosgruppen (kohort D). Deltagarna i varje kohort kommer att uppmanas att ta en kapsel dag 1, 8 och 15 i 28-dagarscykel, i 3 cykler. PK-prover kommer att samlas in för att mäta koncentrationer av ixazomib. Startdosen i kohort A kommer att vara 0,5 mg följt av administrering av 2, 3 och 4 mg i efterföljande kohorter.
Denna multicenterförsök kommer att genomföras i USA och Europa. Den totala tiden för att delta i denna studie är upp till 196 dagar. Deltagarna kommer att göra 19 besök på kliniken under behandlingsperioden och kommer att göra uppföljningsbesök varje månad under 3 månader för uppföljande bedömningar.
Studietyp
Inskrivning (Faktisk)
Fas
- Fas 1
Kontakter och platser
Studieorter
-
-
-
Paris, Frankrike
-
Strasbourg, Frankrike
-
-
Nord
-
Lille, Nord, Frankrike
-
-
Somme
-
Amiens, Somme, Frankrike
-
-
-
-
California
-
La Jolla, California, Förenta staterna
-
Upland, California, Förenta staterna
-
-
Florida
-
Port Charlotte, Florida, Förenta staterna
-
-
Illinois
-
Evergreen Park, Illinois, Förenta staterna
-
-
New York
-
Brooklyn, New York, Förenta staterna
-
Great Neck, New York, Förenta staterna
-
Manhasset, New York, Förenta staterna
-
New York, New York, Förenta staterna
-
-
Ohio
-
Middleburg Heights, Ohio, Förenta staterna
-
-
Pennsylvania
-
Lancaster, Pennsylvania, Förenta staterna
-
-
South Carolina
-
Charleston, South Carolina, Förenta staterna
-
-
Tennessee
-
Jackson, Tennessee, Förenta staterna
-
-
-
-
Lazio
-
Roma, Lazio, Italien
-
-
Piemonte
-
Torino, Piemonte, Italien
-
-
Toscana
-
Pisa, Toscana, Italien
-
-
Veneto
-
Padova, Veneto, Italien
-
-
-
-
-
Kazan, Ryska Federationen
-
Kemerovo, Ryska Federationen
-
St Petersburg, Ryska Federationen
-
-
-
-
-
Madrid, Spanien
-
-
Madrid, Communidad Delaware
-
Madrid, Madrid, Communidad Delaware, Spanien
-
-
Vizcaya
-
Bilbao, Vizcaya, Spanien
-
-
-
-
-
London, Storbritannien
-
-
London, City Of
-
London, London, City Of, Storbritannien
-
-
-
-
-
Berlin, Tyskland
-
Essen, Tyskland
-
Freiburg, Tyskland
-
-
Hessen
-
Frankfurt am Main, Hessen, Tyskland
-
-
Nordrhein-Westfalen
-
Aachen, Nordrhein-Westfalen, Tyskland
-
Düsseldorf, Nordrhein-Westfalen, Tyskland
-
-
Rheinland-Pfalz
-
Mainz, Rheinland-Pfalz, Tyskland
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Kön som är behöriga för studier
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- Enligt utredarens åsikt är kapabel att förstå och följa protokollkrav.
- Deltagaren eller, i tillämpliga fall, deltagarens juridiskt godtagbara representant undertecknar och daterar ett skriftligt informerat samtycke och eventuellt erforderligt integritetstillstånd innan studieförfaranden inleds.
- Är kvinna eller man och i åldern 18 till 75 år, inklusive.
- Har en diagnos av systemisk lupus erythematosus (SLE) definierad genom att uppfylla antingen 2012 Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) kriterier eller American College of Rheumatology (ACR) kriterier för klassificering av SLE. De 4 kriterierna som krävs av ACR-klassificeringen behöver inte vara närvarande vid screening för kvalificering.
Har en säker diagnos av LN baserat på en njurbiopsi gjord inom 2 år efter screeningbesöket som visade förändringar i klass III, IV eller V från International Society of Nephrology/Renal Pathology Society (ISN/RPS) [exklusive klass III (C), IV -S (C) och IV-G (C)] eller Världshälsoorganisationens (WHO) 1982 klassificering klass III, IV eller V (exklusive klass IIIc och IVd).
- Om ingen biopsi gjordes inom 2 år efter screeningbesöket kan biopsi göras under screeningsperioden som en studieprocedur.
- Samexistens av klasser är tillåtet.
Har en njurbiopsi som visar antingen ISN/RPS eller WHO klass V eller klass V med klass 2 nefrit med en UPCR större än (>) 3 eller deltagaren har en njurbiopsi som visar antingen aktiv ISN/RPS eller WHO klass III eller IV nefrit , definierad av något av följande kriterier:
a) En UPCR* på >=1,0 vid screening ELLER b) En UPCR* >0,5 vid screening och minst ett av följande: i. Aktivt urinsediment i frånvaro av infektion eller annan orsak inom 3 månader efter screening, definierat som minst ett av följande:
- >=5 röda blodkroppar (RBC) per högeffektfält, inte på grund av andra orsaker än lupus nefrit.
- >=5 vita blodkroppar (WBC) per högeffektfält i frånvaro av infektion.
- Närvaro av cellulära avgjutningar. ii. Deltagaren har ökade nivåer (över den övre gränsen för normal [ULN]) serum-dsDNA-autoantikroppar vid screening.
iii. Lågt komplement (antingen C3 eller C4) vid screening (>= 25 procent [%] lägre än undre gräns för normal [LLN]).
iv. Biopsi inom 3 månader före screeningbesök som indikerar aktiv proliferativ lupus glomerulonefrit ISN/RPS klass III eller IV förändringar [exklusive klass III (C), IV-S (C) och IV-G (C)] eller WHO 1982 klassificering klass III eller IV (exklusive klass IIIc och IVd), med samexisterande klass V tillåten.
- Deltagarna kan screenas igen en gång för urinsediment, proteinuri eller komplementnivåer inom 2 veckor efter det ursprungliga screeningbesöket.
- UPCR-värdet för berättigande kommer att baseras på den genomsnittliga UPCR som erhålls från de 3 proverna som tagits under screening.
- Har haft ett otillräckligt svar, enligt utredarens bedömning, på minst 6 månader av en immunsuppressiv regim inklusive engångs- eller sekventiell användning av minst en av följande: cyklofosfamid (CYC), mykofenolatmofetil (MMF), mykofenolsyra (MA). ) eller azatioprin (AZA).
- Om deltagaren är på glukokortikosteroider, måste den ha en stabil dos motsvarande 20 mg/dag eller mindre av prednison i minst 2 veckor före första dosen av studiemedicin. Deltagare som har en stabil dos motsvarande >20 mg/dag och <=30 milligram per dag (mg/dag) av prednison kan tillåtas till studien om den granskas av bedömningskommittén och godkänns av den medicinska övervakaren; dock bör steroiddosen minskas.
Manliga deltagare som är sexuellt aktiva med kvinnor i fertil ålder (WOCBP), även om de är kirurgiskt steriliserade (det vill säga status efter vasektomi), måste:
a) Gå med på att använda effektiv barriärprevention under hela studiens behandlingsperiod och till och med 90 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet.
Kvinnliga deltagare som är i fertil ålder måste:
a) Gå med på att praktisera 2 effektiva preventivmetoder samtidigt från tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket till 90 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet.
Denna studie tillåter återregistrering av en deltagare som har avbrutit studien som ett misslyckande före behandlingen (dvs. deltagaren har inte randomiserats). Om deltagaren återregistreras måste deltagaren ge sitt samtycke på nytt.
* Återregistrering av alla deltagare som slutfört kohort A och B tillåts till efterföljande kohorter (2,0 mg och 3,0 mg doskohorter) efter avslutade cykler inklusive uppföljningsperioden om de inte hade några läkemedelsrelaterade biverkningar som var större än Grad 1, inga biverkningar större än grad 2, fortsätter att uppfylla alla inklusions- och exkluderingskriterier, och säkerhetsgranskningskommittén har granskat och godkänt inskrivningen av försökspersonen till en kohort med högre dos.
- Måste få Standard of Care-behandling (SOC) med ett immunsuppressivt läkemedel för behandling av LN (exempel, MMF, MA eller AZA).
Exklusions kriterier:
- Har fått någon prövningssubstans inom 30 dagar eller 5 halveringstider, beroende på vilken som är längst, före screening eller deltar för närvarande i en annan interventionell klinisk studie.
- Har fått ixazomib, bortezomib eller annan proteasomhämmare i en tidigare klinisk studie eller som terapeutiskt medel.
- Är en sponsoranställd, en närmaste familjemedlem, studieplatsanställd eller är i ett beroendeförhållande med en studieplatsanställd som är involverad i genomförandet av denna studie (exempel, make, förälder, barn, syskon) eller kan ge sitt samtycke under tvång .
- Har en annan autoimmun sjukdom än SLE som huvuddiagnos.
- Har läkemedelsinducerad SLE.
- Har svår, aktiv lupus från centrala nervsystemet (CNS) (British Isles Lupus Assessment Group [BILAG] A eller B).
- Har en uppskattad eGFR på <30 milliliter per minut per 1,73 m^2 (ml/min/1,73 m^2), eller är i dialys, eller förväntas genomgå en njurtransplantation inom 1 år efter randomisering, eller har genomgått en njurtransplantation.
- Har en allvarlig akut infektionssjukdom (exempelvis obehandlad aktiv tuberkulos (TB), akut viral hepatit, humant immunbristvirus (HIV), obehandlad latent tuberkulos eller infektioner som kräver IV antimikrobiell behandling inom 2 månader före screeningbesöket.
- Har en anamnes på en malign sjukdom (förutom framgångsrikt behandlat basalcellscancer, skivepitelcancer eller livmoderhalscancer in situ) inom 5 år före screening.
Har ett av följande laboratorietestvärden:
- IgG <75 % av LLN
- Alaninaminotransferas (ALT) eller aspartataminotransferas (AST) >3 gånger centrallaboratoriets ULN
- Bilirubin >1,5 x ULN (deltagare med Gilberts syndrom med en bekräftad diagnos och dokumenterad i försökspersonens journal kommer inte att uteslutas utifrån detta kriterium).
- Blodplättar <75 000 per kubikmillimeter (/mm^3)
- Neutrofiler <1500/ mm^3 eller > 11 000/mm^3
- Hemoglobin <8 gram per deciliter (g/dL)
- Positivt för Hepatit B ytantigen.
- Positivt för hepatit C-antikropp.
- Har en historia av drog- eller alkoholmissbruk eller -beroende (enligt definitionen i Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, fjärde upplagan [DSM-IV]) inom 1 år före screeningbesöket.
- Om hon är kvinna är deltagaren gravid eller ammar eller avser att bli gravid före, under eller inom 3 månader efter deltagande i denna studie; eller avser att donera ägg under en sådan tidsperiod.
- Om man är man, avser deltagaren att donera spermier under studiens gång eller i 90 dagar efter den sista dosen. Manliga deltagare som planerar att bli pappa under klinisk prövning eller inom 90 dagar efter den sista planerade dosen av prövningsbehandlingen.
- Har måttlig eller svår leversjukdom (Child-Pugh B eller C) och/eller positiva serologiska tester för hepatit B (annat än på grund av tidigare immunisering) eller hepatit C.
- Tar undantagna mediciner.
- Har en historia av kliniskt signifikanta neuropatier från National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v 4.03 Grade 2 eller högre.
- Har behandlats med CYC inom 4 veckor efter screeningbesöket.
- Har behandlats med > 3 g/dag MMF inom 4 veckor efter screeningbesöket.
- Har behandlats med belimumab, abatacept eller tocilizumab inom 3 månader efter screeningbesöket.
- Har behandlats med eprazutumab, alemtuzumab, rituximab eller andra cellutarmande biologiska medel inom 6 månader efter screeningbesöket.
- Aktuella symtom på svår, progressiv eller okontrollerad icke-SLE-relaterad njur-, lever-, hematologiska, gastrointestinala (inklusive hypomotilitet och ulcerösa/inflammatoriska tillstånd), lung-, hjärt-, neurologisk eller cerebral sjukdom eller andra samtidiga medicinska tillstånd som, enligt åsikten, av utredaren, kan utsätta försökspersonen för en oacceptabel risk för deltagande i denna studie.
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: Randomiserad
- Interventionsmodell: Parallellt uppdrag
- Maskning: Trippel
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Experimentell: Kohort A: Ixazomib 0,5 milligram (mg)
Ixazomib 0,5 mg, kapslar, oralt, en gång, dag 1, 8 och 15 i 28-dagarscykler, cykel 1 till 3.
|
Ixazomib kapslar.
Andra namn:
|
|
Experimentell: Kohort B: Ixazomib 2 mg
Ixazomib 2 mg, kapslar, oralt, en gång, dag 1, 8 och 15 i 28-dagarscykler, cykel 1 till 3.
|
Ixazomib kapslar.
Andra namn:
|
|
Experimentell: Kohort C: Ixazomib 3 mg
Ixazomib 3 mg, kapslar, oralt, en gång, dag 1, 8 och 15 i 28-dagarscykler, cykel 1 till 3.
|
Ixazomib kapslar.
Andra namn:
|
|
Experimentell: Kohort D: Ixazomib 4 mg
Ixazomib 4 mg, kapslar, oralt, en gång, dag 1, 8 och 15 i 28-dagarscykler, cykel 1 till 3.
|
Ixazomib kapslar.
Andra namn:
|
|
Placebo-jämförare: Kohorter A till D: Placebo
Ixazomib placebomatchande kapslar, oralt, en gång på dag 1, 8 och 15 i 28-dagarscykel, cykel 1 till 3.
|
Ixazomib placebo-matchande kapslar.
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Tidsram |
|---|---|
|
Procentandel av deltagare som upplevde minst en grad högre än eller lika med (>=) 2 behandling Emergent Adverse Event (TEAE)
Tidsram: Baslinje fram till dag 101 (30 dagar efter sista dosen av studieläkemedlet)
|
Baslinje fram till dag 101 (30 dagar efter sista dosen av studieläkemedlet)
|
|
Andel av deltagare som upplevde minst en behandling Emergent Serious Adverse Event (SAE)
Tidsram: Baslinje fram till dag 101 (30 dagar efter sista dosen av studieläkemedlet)
|
Baslinje fram till dag 101 (30 dagar efter sista dosen av studieläkemedlet)
|
|
Procentandel av deltagare som upplevde minst en biverkning som ledde till att studera drogavbrott
Tidsram: Baslinje fram till dag 168
|
Baslinje fram till dag 168
|
|
Andel deltagare med minst ett markant onormalt värde (MAV) för hematologiska parametrar
Tidsram: Baslinje fram till dag 168
|
Baslinje fram till dag 168
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Tidsram |
|---|---|
|
Ändring från baslinje i urinprotein till kreatininkvot (UPCR) på dag 84
Tidsram: Baslinje och dag 84
|
Baslinje och dag 84
|
|
Ändring från baslinjen i serumkreatininnivå (sCR) vid dag 84
Tidsram: Baslinje och dag 84
|
Baslinje och dag 84
|
|
Förändring från baslinjen i uppskattad glomerulär filtreringshastighet (eGFR) vid dag 84
Tidsram: Baslinje och dag 84
|
Baslinje och dag 84
|
|
Förändring från baslinjen i nivåer av autoantikroppar (antidubbelsträngad deoxiribonukleinsyra [dsDNA]) vid dag 84
Tidsram: Baslinje och dag 84
|
Baslinje och dag 84
|
|
Ändring från baslinjen i komplementprotein C3 och C4 på dag 84
Tidsram: Baslinje och dag 84
|
Baslinje och dag 84
|
|
Plasmakoncentrationer av Ixazomib vid varje schemalagd uppsamlingstid
Tidsram: Cykel 1 Dag 1 före dos och vid flera tidpunkter (upp till 168 timmar) efter dos (Cykellängden är lika med [=] 28 dagar)
|
Cykel 1 Dag 1 före dos och vid flera tidpunkter (upp till 168 timmar) efter dos (Cykellängden är lika med [=] 28 dagar)
|
Samarbetspartners och utredare
Sponsor
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
Primärt slutförande (Faktisk)
Avslutad studie (Faktisk)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Uppskatta)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Nyckelord
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
Andra studie-ID-nummer
- MLN9708_101
- U1111-1152-6999 (Annan identifierare: WHO)
- 2014-000125-21 (EudraCT-nummer)
- 14/LO/1087 (Registeridentifierare: NRES)
Plan för individuella deltagardata (IPD)
Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?
IPD-planbeskrivning
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .