Segurança, tolerabilidade e farmacocinética de múltiplas doses crescentes de ixazomibe na nefrite lúpica (NL)
Estudo Fase 1b, Randomizado, Duplo-Cego, Controlado por Placebo, Segurança, Tolerabilidade e Farmacocinética de Múltiplas Doses Crescentes de MLN9708 para o Tratamento de Indivíduos com Nefrite Lúpica ISN/RPS Classe III ou IV
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
A droga que está sendo testada neste estudo é chamada de ixazomib. Ixazomib está sendo testado para encontrar uma dose segura e bem tolerada em participantes com nefrite lúpica. Este estudo analisará os efeitos colaterais e os resultados laboratoriais em participantes que tomam ixazomibe, juntamente com a caracterização de sua farmacocinética (PK). Este estudo foi concebido como um estudo randomizado, de painel sequencial, de doses crescentes múltiplas.
O estudo envolverá aproximadamente 40 participantes. A população do estudo será composta por 4 Coortes. Pelo menos 5 participantes (4:1 ativo:placebo) serão recrutados para o grupo de dose de 0,5 mg (Coorte A), pelo menos 5 participantes (4:1 ativo:placebo) no grupo de dose de 2,0 mg (Coorte B), 8 participantes (6:2 ativo:placebo) no grupo de dose de 3,0 mg (Coorte C) e 8 participantes (6:2 ativo:placebo) no grupo de dose de 4,0 mg (Coorte D). Os participantes de cada coorte serão solicitados a tomar uma cápsula nos dias 1, 8 e 15 em um ciclo de 28 dias, para 3 ciclos. Amostras farmacocinéticas serão coletadas para medir as concentrações de ixazomib. A dose inicial na Coorte A será de 0,5 mg, seguida de administrações de 2, 3 e 4 mg nas coortes subsequentes.
Este estudo multicêntrico será conduzido nos Estados Unidos e na Europa. O tempo total para participar deste estudo é de até 196 dias. Os participantes farão 19 visitas à clínica durante o período de tratamento e farão visitas de acompanhamento mensalmente por 3 meses para avaliações de acompanhamento.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Berlin, Alemanha
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Essen, Alemanha
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Freiburg, Alemanha
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Hessen
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Frankfurt am Main, Hessen, Alemanha
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Nordrhein-Westfalen
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Aachen, Nordrhein-Westfalen, Alemanha
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Düsseldorf, Nordrhein-Westfalen, Alemanha
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Rheinland-Pfalz
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Mainz, Rheinland-Pfalz, Alemanha
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Madrid, Espanha
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Madrid, Communidad Delaware
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Madrid, Madrid, Communidad Delaware, Espanha
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Vizcaya
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Bilbao, Vizcaya, Espanha
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California
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La Jolla, California, Estados Unidos
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Upland, California, Estados Unidos
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Florida
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Port Charlotte, Florida, Estados Unidos
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Illinois
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Evergreen Park, Illinois, Estados Unidos
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New York
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Brooklyn, New York, Estados Unidos
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Great Neck, New York, Estados Unidos
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Manhasset, New York, Estados Unidos
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New York, New York, Estados Unidos
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Ohio
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Middleburg Heights, Ohio, Estados Unidos
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Pennsylvania
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Lancaster, Pennsylvania, Estados Unidos
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South Carolina
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Charleston, South Carolina, Estados Unidos
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Tennessee
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Jackson, Tennessee, Estados Unidos
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Kazan, Federação Russa
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Kemerovo, Federação Russa
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St Petersburg, Federação Russa
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Paris, França
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Strasbourg, França
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Nord
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Lille, Nord, França
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Somme
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Amiens, Somme, França
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Lazio
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Roma, Lazio, Itália
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Piemonte
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Torino, Piemonte, Itália
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Toscana
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Pisa, Toscana, Itália
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Veneto
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Padova, Veneto, Itália
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London, Reino Unido
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London, City Of
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London, London, City Of, Reino Unido
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Na opinião do investigador, é capaz de entender e cumprir os requisitos do protocolo.
- O participante ou, quando aplicável, o representante legalmente aceitável do participante assina e data um formulário de consentimento informado por escrito e qualquer autorização de privacidade necessária antes do início de qualquer procedimento do estudo.
- Seja do sexo feminino ou masculino e com idade entre 18 e 75 anos, inclusive.
- Tem um diagnóstico de lúpus eritematoso sistêmico (LES) definido pelo atendimento dos critérios 2012 Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) ou pelos critérios do American College of Rheumatology (ACR) para a classificação do LES. Os 4 critérios exigidos pela classificação ACR não precisam estar presentes na Triagem para elegibilidade.
Tem um diagnóstico definitivo de NL com base em uma biópsia renal feita dentro de 2 anos da visita de triagem que demonstrou alterações classe III, IV ou V da Sociedade Internacional de Nefrologia/Sociedade de Patologia Renal (ISN/RPS) [excluindo Classe III (C), IV -S (C) e IV-G (C)] ou Organização Mundial da Saúde (OMS) 1982 classificação Classe III, IV ou V (excluindo Classe IIIc e IVd).
- Se nenhuma biópsia foi feita dentro de 2 anos da visita de triagem, a biópsia pode ser feita durante o período de triagem como um procedimento de estudo.
- A coexistência de turmas é permitida.
Tem uma biópsia renal demonstrando ISN/RPS ou classe V da OMS ou classe V com nefrite de classe 2 com UPCR maior que (>) 3 ou o participante tem uma biópsia renal demonstrando ISN/RPS ativo ou nefrite de classe III ou IV da OMS , definido por qualquer um dos seguintes critérios:
a) Um UPCR* de >=1,0 na Triagem OU b) Um UPCR* >0,5 na Triagem e pelo menos um dos seguintes: i. Sedimento urinário ativo na ausência de infecção ou outra causa dentro de 3 meses após a triagem, definido como pelo menos um dos seguintes:
- >=5 glóbulos vermelhos (RBC) por campo de alta potência, não devido a outras causas que não a nefrite lúpica.
- >= 5 glóbulos brancos (WBC) por campo de alta potência na ausência de infecção.
- Presença de cilindros celulares. ii. O participante aumentou os níveis (acima do limite superior do normal [ULN]) de autoanticorpos dsDNA no soro na triagem.
iii. Complemento baixo (seja C3 ou C4) na triagem (>= 25 por cento [%] inferior ao limite inferior do normal [LLN]).
4. Biópsia dentro de 3 meses antes da consulta de triagem indicando alterações de glomerulonefrite lúpica proliferativa ativa ISN/RPS classe III ou IV [excluindo Classe III (C), IV-S (C) e IV-G (C)] ou classificação da OMS 1982 Classe III ou IV (excluindo Classe IIIc e IVd), com Classe V coexistente permitida.
- Os participantes podem ser reavaliados uma vez para sedimento urinário, proteinúria ou níveis de complemento dentro de 2 semanas da visita de triagem original.
- O valor de UPCR para elegibilidade será baseado na média de UPCR obtida das 3 amostras coletadas durante a triagem.
- Teve uma resposta inadequada, na opinião do Investigador, a pelo menos 6 meses de regime imunossupressor, incluindo uso único ou sequencial de pelo menos um dos seguintes: ciclofosfamida (CYC), micofenolato de mofetil (MMF), ácido micofenólico (MA ) ou azatioprina (AZA).
- Se o participante estiver tomando glicocorticosteróides, deve estar em dose estável equivalente a 20 mg/dia ou menos de prednisona por pelo menos 2 semanas antes da primeira dose da medicação do estudo. O participante que estiver em uma dose estável equivalente a >20 mg/dia e <=30 miligramas por dia (mg/dia) de prednisona pode ser admitido no estudo se revisado pelo comitê de adjudicação e aprovado pelo monitor médico; no entanto, a dose de esteroide deve ser diminuída.
Os participantes do sexo masculino que são sexualmente ativos com mulheres com potencial para engravidar (WOCBP), mesmo se esterilizados cirurgicamente (isto é, status pós-vasectomia), devem:
a) Concordar em praticar contracepção de barreira eficaz durante todo o período de tratamento do estudo e até 90 dias após a última dose do medicamento do estudo.
Participantes do sexo feminino com potencial para engravidar devem:
a) Concordar em praticar 2 métodos eficazes de contracepção, ao mesmo tempo, desde o momento da assinatura do consentimento informado até 90 dias após a última dose do medicamento do estudo.
Este estudo permite a reinscrição de um participante que interrompeu o estudo devido a uma falha no pré-tratamento (ou seja, o participante não foi randomizado). Se reinscrito, o participante deve ser novamente autorizado.
* A reinscrição de todos os participantes que concluíram as Coortes A e B é permitida nas coortes subsequentes (coortes de dose de 2,0 mg e 3,0 mg) após a conclusão de todos os ciclos, incluindo o período de acompanhamento, se não tiverem eventos adversos relacionados ao medicamento superiores a Grau 1, nenhum evento adverso superior a Grau 2, continua a atender a todos os critérios de inclusão e exclusão, e o Comitê de Revisão de Segurança revisou e aprovou a inscrição do sujeito em uma coorte de dose mais alta.
- Deve estar recebendo tratamento Standard of Care (SOC) com um medicamento imunossupressor para o tratamento de NL (por exemplo, MMF, MA ou AZA).
Critério de exclusão:
- Recebeu qualquer composto experimental em 30 dias ou 5 meias-vidas, o que for mais longo, antes da triagem ou está atualmente participando de outro estudo clínico intervencional.
- Recebeu ixazomibe, bortezomibe ou outro inibidor de proteassoma em um estudo clínico anterior ou como agente terapêutico.
- É um funcionário do patrocinador, um familiar imediato, funcionário do local de estudo ou está em um relacionamento de dependência com um funcionário do local de estudo envolvido na condução deste estudo (por exemplo, cônjuge, pai, filho, irmão) ou pode consentir sob coação .
- Tem como diagnóstico principal outra doença autoimune que não o LES.
- Tem LES induzido por drogas.
- Tem lúpus grave e ativo no sistema nervoso central (SNC) (British Isles Lupus Assessment Group [BILAG] A ou B).
- Tem uma eGFR estimada de <30 mililitros por minuto por 1,73 m^2 (mL/min/1,73m^2), ou está em diálise, ou espera-se que tenha um transplante renal dentro de 1 ano após a randomização, ou teve um transplante renal.
- Tem uma doença infecciosa aguda grave (por exemplo, tuberculose ativa não tratada (TB), hepatite viral aguda, vírus da imunodeficiência humana (HIV), tuberculose latente não tratada ou infecções que requerem tratamento antimicrobiano IV nos 2 meses anteriores à visita de triagem.
- Tem um histórico de doença maligna (exceto carcinoma basocelular tratado com sucesso, carcinoma espinocelular ou carcinoma cervical in situ) dentro de 5 anos antes da triagem.
Tem um dos seguintes valores de teste de laboratório:
- IgG <75% de LLN
- Alanina aminotransferase (ALT) ou aspartato aminotransferase (AST) > 3 vezes o LSN do laboratório central
- Bilirrubina >1,5 x LSN (participantes com Síndrome de Gilbert com diagnóstico confirmado e documentado no prontuário do indivíduo não serão excluídos com base neste critério).
- Plaquetas <75.000 por milímetro cúbico (/mm^3)
- Neutrófilos <1500/ mm^3 ou > 11.000/ mm^3
- Hemoglobina <8 gramas por decilitro (g/dL)
- Positivo para antígeno de superfície da hepatite B.
- Positivo para anticorpo de hepatite C.
- Tem um histórico de abuso ou dependência de drogas ou álcool (conforme definido pelo Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais, quarta edição [DSM-IV]) dentro de 1 ano antes da consulta de triagem.
- Se for do sexo feminino, a participante está grávida ou amamentando ou pretende engravidar antes, durante ou dentro de 3 meses após a participação neste estudo; ou com a intenção de doar óvulos durante esse período.
- Se for do sexo masculino, o participante pretende doar esperma durante o curso deste estudo ou por 90 dias após a última dose. Participantes do sexo masculino que planejam ser pais durante a condução do estudo clínico ou dentro de 90 dias após a última dose planejada do tratamento do estudo.
- Tem doença hepática moderada ou grave (Child-Pugh B ou C) e/ou testes sorológicos positivos para hepatite B (exceto devido a imunização prévia) ou hepatite C.
- Está tomando medicamentos excluídos.
- Tem um histórico de neuropatias clinicamente significativas do National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v 4.03 Grau 2 ou superior.
- Foi tratado com CYC dentro de 4 semanas da visita de triagem.
- Foi tratado com > 3 g/dia de MMF dentro de 4 semanas da visita de triagem.
- Foi tratado com belimumabe, abatacept ou tocilizumabe dentro de 3 meses da visita de triagem.
- Foi tratado com eprazutumab, alemtuzumab, rituximab ou outros agentes biológicos depletores de células no prazo de 6 meses da visita de triagem.
- Sintomas atuais de doenças renais, hepáticas, hematológicas, gastrointestinais (incluindo hipomotilidade e condições ulcerativas/inflamatórias), doenças pulmonares, cardíacas, neurológicas ou cerebrais graves, progressivas ou não controladas relacionadas ao LES ou outras condições médicas concomitantes que, na opinião do Investigador, pode colocar o sujeito em risco inaceitável para participação neste estudo.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Triplo
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
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Experimental: Coorte A: Ixazomibe 0,5 miligrama (mg)
Ixazomib 0,5 mg, cápsulas, via oral, uma vez, no dia 1, 8 e 15 em ciclos de 28 dias, ciclos 1 a 3.
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Cápsulas de Ixazomib.
Outros nomes:
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Experimental: Coorte B: Ixazomibe 2 mg
Ixazomib 2 mg, cápsulas, via oral, uma vez, no Dia 1, 8 e 15 em ciclos de 28 dias, Ciclos 1 a 3.
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Cápsulas de Ixazomib.
Outros nomes:
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Experimental: Coorte C: Ixazomibe 3 mg
Ixazomib 3 mg, cápsulas, via oral, uma vez, no Dia 1, 8 e 15 em ciclos de 28 dias, Ciclos 1 a 3.
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Cápsulas de Ixazomib.
Outros nomes:
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Experimental: Coorte D: Ixazomibe 4 mg
Ixazomib 4 mg, cápsulas, via oral, uma vez, no dia 1, 8 e 15 em ciclos de 28 dias, ciclos 1 a 3.
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Cápsulas de Ixazomib.
Outros nomes:
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Comparador de Placebo: Coortes A a D: Placebo
Cápsulas de Ixazomibe equivalente a placebo, por via oral, uma vez nos Dias 1, 8 e 15 no ciclo de 28 dias, Ciclos 1 a 3.
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Cápsulas de Ixazomib compatíveis com placebo.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Prazo |
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Porcentagem de participantes que experimentaram pelo menos um grau maior ou igual a (>=) 2 Evento adverso emergente do tratamento (TEAE)
Prazo: Linha de base até o Dia 101 (30 dias após a última dose do medicamento do estudo)
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Linha de base até o Dia 101 (30 dias após a última dose do medicamento do estudo)
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Porcentagem de participantes que experimentaram pelo menos um evento adverso grave emergente (SAE) do tratamento
Prazo: Linha de base até o dia 101 (30 dias após a última dose do medicamento do estudo)
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Linha de base até o dia 101 (30 dias após a última dose do medicamento do estudo)
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Porcentagem de participantes que experimentaram pelo menos um EA levando à descontinuação do medicamento do estudo
Prazo: Linha de base até o dia 168
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Linha de base até o dia 168
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Porcentagem de participantes com pelo menos um valor acentuadamente anormal (MAV) para parâmetros hematológicos
Prazo: Linha de base até o dia 168
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Linha de base até o dia 168
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Prazo |
|---|---|
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Mudança da linha de base na proteína da urina para a proporção de creatinina (UPCR) no dia 84
Prazo: Linha de base e dia 84
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Linha de base e dia 84
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Mudança da linha de base no nível de creatinina sérica (sCR) no dia 84
Prazo: Linha de base e dia 84
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Linha de base e dia 84
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Mudança da linha de base na taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) no dia 84
Prazo: Linha de base e dia 84
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Linha de base e dia 84
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Mudança da linha de base nos níveis de autoanticorpos (Anti-ácido desoxirribonucleico de fita dupla [dsDNA]) no dia 84
Prazo: Linha de base e dia 84
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Linha de base e dia 84
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Mudança da linha de base nas proteínas C3 e C4 do complemento no dia 84
Prazo: Linha de base e dia 84
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Linha de base e dia 84
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Concentrações plasmáticas de Ixazomib em cada horário de coleta agendado
Prazo: Ciclo 1 Dia 1 pré-dose e em vários pontos de tempo (até 168 horas) pós-dose (a duração do ciclo é igual a [=] 28 dias)
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Ciclo 1 Dia 1 pré-dose e em vários pontos de tempo (até 168 horas) pós-dose (a duração do ciclo é igual a [=] 28 dias)
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças do sistema imunológico
- Doenças autoimunes
- Doenças renais
- Doenças Urológicas
- Doenças do Tecido Conjuntivo
- Glomerulonefrite
- Lúpus Eritematoso Sistêmico
- Nefrite
- Doença de Lupus
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Inibidores Enzimáticos
- Agentes Antineoplásicos
- Inibidores de Protease
- Ixazomibe
Outros números de identificação do estudo
- MLN9708_101
- U1111-1152-6999 (Outro identificador: WHO)
- 2014-000125-21 (Número EudraCT)
- 14/LO/1087 (Identificador de registro: NRES)
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Descrição do plano IPD
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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