Безопасность, переносимость и фармакокинетика многократно возрастающих доз иксазомиба при волчаночном нефрите (ВН)
Фаза 1b, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование безопасности, переносимости и фармакокинетики многократно возрастающих доз MLN9708 для лечения субъектов с волчаночным нефритом ISN/RPS класса III или IV
Обзор исследования
Статус
Условия
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Препарат, который тестируется в этом исследовании, называется иксазомиб. Иксазомиб проходит испытания, чтобы найти безопасную и хорошо переносимую дозу у участников с волчаночным нефритом. В этом исследовании будут рассмотрены побочные эффекты и результаты лабораторных исследований у участников, принимавших иксазомиб, а также характеристика его фармакокинетики (ФК). Это исследование разработано как рандомизированное исследование с последовательной панелью и многократно увеличивающейся дозой.
В исследовании примут участие около 40 человек. Исследуемая популяция будет состоять из 4 когорт. По крайней мере 5 участников (4:1 активное: плацебо) будут набраны в группу дозы 0,5 мг (когорта A), по крайней мере 5 участников (4:1 активное: плацебо) в группу дозы 2,0 мг (когорта B), 8 участников (6:2 активных:плацебо) в группе с дозой 3,0 мг (когорта C) и 8 участников (6:2 активных:плацебо) в группе с дозой 4,0 мг (группа D). Участников каждой когорты попросят принять по одной капсуле в дни 1, 8 и 15 28-дневного цикла в течение 3 циклов. Образцы PK будут собраны для измерения концентрации иксазомиба. Начальная доза в когорте А будет составлять 0,5 мг с последующим введением 2, 3 и 4 мг в последующих когортах.
Это многоцентровое исследование будет проводиться в США и Европе. Общее время участия в этом исследовании составляет до 196 дней. Участники совершат 19 визитов в клинику в течение периода лечения и будут совершать последующие визиты ежемесячно в течение 3 месяцев для последующих оценок.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
-
Berlin, Германия
-
Essen, Германия
-
Freiburg, Германия
-
-
Hessen
-
Frankfurt am Main, Hessen, Германия
-
-
Nordrhein-Westfalen
-
Aachen, Nordrhein-Westfalen, Германия
-
Düsseldorf, Nordrhein-Westfalen, Германия
-
-
Rheinland-Pfalz
-
Mainz, Rheinland-Pfalz, Германия
-
-
-
-
-
Madrid, Испания
-
-
Madrid, Communidad Delaware
-
Madrid, Madrid, Communidad Delaware, Испания
-
-
Vizcaya
-
Bilbao, Vizcaya, Испания
-
-
-
-
Lazio
-
Roma, Lazio, Италия
-
-
Piemonte
-
Torino, Piemonte, Италия
-
-
Toscana
-
Pisa, Toscana, Италия
-
-
Veneto
-
Padova, Veneto, Италия
-
-
-
-
-
Kazan, Российская Федерация
-
Kemerovo, Российская Федерация
-
St Petersburg, Российская Федерация
-
-
-
-
-
London, Соединенное Королевство
-
-
London, City Of
-
London, London, City Of, Соединенное Королевство
-
-
-
-
California
-
La Jolla, California, Соединенные Штаты
-
Upland, California, Соединенные Штаты
-
-
Florida
-
Port Charlotte, Florida, Соединенные Штаты
-
-
Illinois
-
Evergreen Park, Illinois, Соединенные Штаты
-
-
New York
-
Brooklyn, New York, Соединенные Штаты
-
Great Neck, New York, Соединенные Штаты
-
Manhasset, New York, Соединенные Штаты
-
New York, New York, Соединенные Штаты
-
-
Ohio
-
Middleburg Heights, Ohio, Соединенные Штаты
-
-
Pennsylvania
-
Lancaster, Pennsylvania, Соединенные Штаты
-
-
South Carolina
-
Charleston, South Carolina, Соединенные Штаты
-
-
Tennessee
-
Jackson, Tennessee, Соединенные Штаты
-
-
-
-
-
Paris, Франция
-
Strasbourg, Франция
-
-
Nord
-
Lille, Nord, Франция
-
-
Somme
-
Amiens, Somme, Франция
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Полы, имеющие право на обучение
Описание
Критерии включения:
- По мнению следователя, способен понимать и выполнять требования протокола.
- Участник или, если применимо, законный представитель участника подписывает и датирует письменную форму информированного согласия и любое необходимое разрешение на конфиденциальность до начала любых процедур исследования.
- Женщина или мужчина в возрасте от 18 до 75 лет включительно.
- Имеет диагноз системной красной волчанки (СКВ), определенный на основании соответствия либо критериям Международной сотрудничающей клиники системной волчанки (SLICC) 2012 г., либо критериям Американского колледжа ревматологов (ACR) для классификации СКВ. 4 критерия, требуемые классификацией ACR, не обязательно должны присутствовать при скрининге на соответствие требованиям.
Имеет определенный диагноз ВН на основании биопсии почки, проведенной в течение 2 лет после визита для скрининга, которая продемонстрировала изменения класса III, IV или V Международного общества нефрологии/Общества почечной патологии (ISN/RPS) [исключая класс III (C), IV -S (C) и IV-G (C)] или классификация Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 1982 г., класс III, IV или V (за исключением классов IIIc и IVd).
- Если биопсия не проводилась в течение 2 лет после визита для скрининга, биопсию можно сделать в период скрининга в качестве исследовательской процедуры.
- Сосуществование классов допускается.
Имеет биопсию почки, демонстрирующую либо ISN/RPS, либо класс V по ВОЗ, либо класс V с нефритом класса 2 с UPCR более (>) 3, или участник имеет биопсию почки, демонстрирующую либо активный ISN/RPS, либо класс III или IV по ВОЗ , определяемый одним из следующих критериев:
a) UPCR* >=1,0 при скрининге ИЛИ b) UPCR* >0,5 при скрининге и хотя бы одно из следующего: i. Активный осадок мочи при отсутствии инфекции или другой причины в течение 3 месяцев после скрининга, определяемый по крайней мере одним из следующих признаков:
- >=5 эритроцитов (эритроцитов) в поле зрения при большом увеличении, не по другим причинам, кроме волчаночного нефрита.
- >=5 лейкоцитов (WBC) в поле зрения при большом увеличении при отсутствии инфекции.
- Наличие клеточных цилиндров. II. У участника были повышенные уровни (выше верхней границы нормы [ВГН]) аутоантител к дцДНК в сыворотке крови при скрининге.
III. Низкий уровень комплемента (C3 или C4) при скрининге (>= 25 процентов [%] ниже нижнего предела нормы [LLN]).
IV. Биопсия в течение 3 месяцев до визита для скрининга, указывающая на активный пролиферативный волчаночный гломерулонефрит, изменения ISN/RPS класса III или IV [исключая класс III (C), IV-S (C) и IV-G (C)] или классификации ВОЗ 1982 г., класс III или IV (за исключением классов IIIc и IVd), при этом разрешен сосуществующий класс V.
- Участники могут пройти повторный скрининг один раз на предмет мочевого осадка, протеинурии или уровней комплемента в течение 2 недель после первоначального визита для скрининга.
- Значение UPCR для приемлемости будет основано на среднем UPCR, полученном из 3 образцов, собранных во время скрининга.
- Имеет неадекватный ответ, по мнению исследователя, по крайней мере на 6 месяцев иммуносупрессивного режима, включающего однократное или последовательное применение по крайней мере одного из следующих препаратов: циклофосфамид (CYC), микофенолата мофетил (MMF), микофеноловая кислота (MA ) или азатиоприн (AZA).
- Если участник принимает глюкокортикостероиды, он должен принимать стабильную дозу преднизолона, эквивалентную 20 мг/день или меньше, в течение как минимум 2 недель до первой дозы исследуемого препарата. Участник, принимающий стабильную дозу, эквивалентную >20 мг/день и <=30 миллиграммов в день (мг/день) преднизолона, может быть допущен к участию в исследовании, если будет рассмотрен судейской комиссией и одобрен медицинским наблюдателем; однако дозу стероидов следует снижать.
Участники мужского пола, ведущие половую жизнь с женщинами детородного возраста (WOCBP), даже если они были стерилизованы хирургическим путем (т. е. в статусе после вазэктомии), должны:
а) Согласиться применять эффективную барьерную контрацепцию в течение всего периода исследуемого лечения и в течение 90 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.
Женщины-участницы, способные к деторождению, должны:
а) Согласие применять 2 эффективных метода контрацепции одновременно с момента подписания информированного согласия в течение 90 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.
Это исследование позволяет повторно включить участника, который прекратил участие в исследовании из-за неудачи до лечения (т. е. участник не был рандомизирован). При повторном зачислении участник должен получить повторное согласие.
* Повторное включение всех участников, завершивших когорту А и В, разрешено в последующие когорты (когорты с дозой 2,0 мг и 3,0 мг) после завершения всех циклов, включая период наблюдения, если у них не было побочных эффектов, связанных с лекарственным средством, превышающих Степень 1, отсутствие нежелательных явлений выше степени 2, продолжают соответствовать всем критериям включения и исключения, и Комитет по обзору безопасности рассмотрел и одобрил зачисление субъекта в когорту с более высокой дозой.
- Должен получать стандартное лечение (SOC) с иммунодепрессантами для лечения ВН (например, MMF, MA или AZA).
Критерий исключения:
- Получал какое-либо исследуемое соединение в течение 30 дней или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что больше, до скрининга или в настоящее время участвует в другом интервенционном клиническом исследовании.
- Получал иксазомиб, бортезомиб или другой ингибитор протеасом в предыдущем клиническом исследовании или в качестве терапевтического средства.
- Является сотрудником-спонсором, ближайшим родственником, сотрудником исследовательского центра или находится в зависимых отношениях с сотрудником исследовательского центра, который участвует в проведении этого исследования (например, супругом, родителем, ребенком, братом или сестрой), или может дать согласие под принуждением .
- Имеет аутоиммунное заболевание, отличное от СКВ, в качестве основного диагноза.
- Имеет лекарственно-индуцированную СКВ.
- Имеет тяжелую активную волчанку центральной нервной системы (ЦНС) (Группа оценки волчанки Британских островов [BILAG] A или B).
- Расчетная рСКФ <30 миллилитров в минуту на 1,73 м ^ 2 (мл/мин/1,73 м ^ 2), или находится на диализе, или ожидается пересадка почки в течение 1 года после рандомизации, или уже была пересажена почка.
- Имеет тяжелое острое инфекционное заболевание (например, нелеченый активный туберкулез (ТБ), острый вирусный гепатит, вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), нелеченный латентный туберкулез или инфекции, требующие внутривенного антимикробного лечения в течение 2 месяцев до скринингового визита.
- Имеет в анамнезе злокачественное заболевание (за исключением успешно вылеченного базально-клеточного рака, плоскоклеточного рака или рака шейки матки in situ) в течение 5 лет до скрининга.
Имеет одно из следующих значений лабораторных испытаний:
- IgG<75% НГН
- Аланинаминотрансфераза (АЛТ) или аспартатаминотрансфераза (АСТ) более чем в 3 раза превышает ВГН центральной лаборатории
- Билирубин >1,5 x ULN (участники с синдромом Жильбера с подтвержденным диагнозом и задокументированными в медицинской карте субъекта не будут исключены на основании этого критерия).
- Тромбоциты <75 000 на кубический миллиметр (/мм^3)
- Нейтрофилы <1500/мм^3 или > 11000/мм^3
- Гемоглобин <8 граммов на децилитр (г/дл)
- Положительный результат на поверхностный антиген гепатита В.
- Положительный результат на антитела к гепатиту С.
- Злоупотребление или зависимость от наркотиков или алкоголя в анамнезе (как это определено в Диагностическом и статистическом руководстве по психическим расстройствам, четвертое издание [DSM-IV]) в течение 1 года до визита для скрининга.
- Если женщина, участница беременна, кормит грудью или намеревается забеременеть до, во время или в течение 3 месяцев после участия в этом исследовании; или намерение пожертвовать яйцеклетку в течение такого периода времени.
- Если участник мужского пола, он намеревается стать донором спермы в ходе этого исследования или в течение 90 дней после последней дозы. Участники мужского пола, планирующие стать отцом во время проведения клинических испытаний или в течение 90 дней после последней запланированной дозы исследуемого препарата.
- Имеет умеренное или тяжелое заболевание печени (классы В или С по Чайлд-Пью) и/или положительные серологические тесты на гепатит В (кроме предшествующей иммунизации) или гепатит С.
- Принимает исключенные лекарства.
- Имеет в анамнезе клинически значимые невропатии согласно Общему терминологическому критерию нежелательных явлений (CTCAE) Национального института рака (NCI) v 4.03, степень 2 или выше.
- Проходил лечение CYC в течение 4 недель после скринингового визита.
- Получал лечение MMF > 3 г/день в течение 4 недель после визита для скрининга.
- Получал лечение белимумабом, абатацептом или тоцилизумабом в течение 3 месяцев после скринингового визита.
- Получал лечение эпразутумабом, алемтузумабом, ритуксимабом или другими биологическими агентами, разрушающими клетки, в течение 6 месяцев после визита для скрининга.
- Текущие симптомы тяжелого, прогрессирующего или неконтролируемого, не связанного с СКВ почечного, печеночного, гематологического, желудочно-кишечного (включая гипомоторику и язвенные/воспалительные состояния), легочного, сердечного, неврологического или церебрального заболевания или других сопутствующих заболеваний, которые, по мнению исследователя, может подвергнуть субъекта неприемлемому риску для участия в этом исследовании.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Рандомизированный
- Интервенционная модель: Параллельное назначение
- Маскировка: Тройной
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Группа A: иксазомиб 0,5 миллиграмма (мг)
Иксазомиб 0,5 мг, капсулы, перорально, однократно, в дни 1, 8 и 15 в 28-дневных циклах, циклы с 1 по 3.
|
Иксазомиб в капсулах.
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: Группа B: иксазомиб 2 мг
Иксазомиб 2 мг, капсулы, перорально, однократно, в дни 1, 8 и 15 в 28-дневных циклах, циклы с 1 по 3.
|
Иксазомиб в капсулах.
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: Когорта C: иксазомиб 3 мг
Иксазомиб 3 мг, капсулы, перорально, однократно, в дни 1, 8 и 15 в 28-дневных циклах, циклы с 1 по 3.
|
Иксазомиб в капсулах.
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: Когорта D: иксазомиб 4 мг
Иксазомиб 4 мг, капсулы, перорально, однократно, в дни 1, 8 и 15 в 28-дневных циклах, циклы с 1 по 3.
|
Иксазомиб в капсулах.
Другие имена:
|
|
Плацебо Компаратор: Когорты от A до D: плацебо
Иксазомиб в капсулах, соответствующих плацебо, перорально, один раз в дни 1, 8 и 15 в 28-дневном цикле, циклы с 1 по 3.
|
Иксазомиб в капсулах, соответствующих плацебо.
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Временное ограничение |
|---|---|
|
Процент участников, которые испытали по крайней мере одну степень выше или равную (>=) 2 нежелательным явлениям, возникшим после лечения (TEAE)
Временное ограничение: Исходный уровень до 101-го дня (30 дней после последней дозы исследуемого препарата)
|
Исходный уровень до 101-го дня (30 дней после последней дозы исследуемого препарата)
|
|
Процент участников, у которых возникло хотя бы одно серьезное нежелательное явление, появившееся после лечения (СНЯ)
Временное ограничение: Исходный уровень до 101-го дня (30 дней после последней дозы исследуемого препарата)
|
Исходный уровень до 101-го дня (30 дней после последней дозы исследуемого препарата)
|
|
Процент участников, у которых возникло хотя бы одно НЯ, приведшее к прекращению приема исследуемого препарата
Временное ограничение: Исходный уровень до 168-го дня
|
Исходный уровень до 168-го дня
|
|
Процент участников с по крайней мере одним явно ненормальным значением (MAV) для гематологических параметров
Временное ограничение: Исходный уровень до 168-го дня
|
Исходный уровень до 168-го дня
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Временное ограничение |
|---|---|
|
Изменение отношения белка к креатинину (UPCR) по сравнению с исходным уровнем на 84-й день
Временное ограничение: Исходный уровень и день 84
|
Исходный уровень и день 84
|
|
Изменение уровня креатинина сыворотки (sCR) по сравнению с исходным уровнем на 84-й день
Временное ограничение: Исходный уровень и день 84
|
Исходный уровень и день 84
|
|
Изменение расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) по сравнению с исходным уровнем на 84-й день
Временное ограничение: Исходный уровень и день 84
|
Исходный уровень и день 84
|
|
Изменение уровней аутоантител (против двухцепочечной дезоксирибонуклеиновой кислоты [дцДНК]) по сравнению с исходным уровнем на 84-й день
Временное ограничение: Исходный уровень и день 84
|
Исходный уровень и день 84
|
|
Изменение белка комплемента C3 и C4 по сравнению с исходным уровнем на 84-й день
Временное ограничение: Исходный уровень и день 84
|
Исходный уровень и день 84
|
|
Концентрация иксазомиба в плазме в каждый запланированный момент сбора
Временное ограничение: Цикл 1 День 1 до введения дозы и в несколько моментов времени (до 168 часов) после введения дозы (длительность цикла равна [=] 28 дням)
|
Цикл 1 День 1 до введения дозы и в несколько моментов времени (до 168 часов) после введения дозы (длительность цикла равна [=] 28 дням)
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Оценивать)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Заболевания иммунной системы
- Аутоиммунные заболевания
- Заболевания почек
- Урологические заболевания
- Заболевания соединительной ткани
- Гломерулонефрит
- Красная волчанка, системная
- Нефрит
- Волчаночный нефрит
- Молекулярные механизмы фармакологического действия
- Ингибиторы ферментов
- Противоопухолевые агенты
- Ингибиторы протеазы
- Иксазомиб
Другие идентификационные номера исследования
- MLN9708_101
- U1111-1152-6999 (Другой идентификатор: WHO)
- 2014-000125-21 (Номер EudraCT)
- 14/LO/1087 (Идентификатор реестра: NRES)
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Описание плана IPD
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .