LDE225 + 多西紫杉醇/泼尼松治疗 Adv/Met 去势抵抗性前列腺癌并在多西紫杉醇后出现疾病进展

纳入标准：

• 18岁或以上的男性患者
• 尽管由于睾丸切除术或促黄体激素释放激素 (LHRH) 拮抗剂导致睾酮水平下降，但组织学证明前列腺癌伴进行性全身性疾病（骨、CT 或 MRI 扫描中记录的临床转移性疾病）
• 必须已经接受过多西紫杉醇治疗并有疾病进展的证据并且至少有一种（例如 FDA 批准的四种疗法中的醋酸阿比特龙、恩杂鲁胺、卡巴他赛、镭-223）
• 东部合作肿瘤组 (ECOG) 表现状态 0-1
• 至少一个可测量的疾病部位（根据实体瘤反应评估标准定义）或其他适当的特定反应评估标准
• 能够吞咽和保留口服药物
• 必须具有阉割水平的睾丸激素（=/< 50ng/dl 或 1.7nmol/L）。 必须通过持续使用促性腺激素释放激素 (GnRH) 类似物来维持去势状态，除非患者已接受手术睾丸切除术
• 停止所有抗雄激素（GnRH 类似物除外——患者将继续使用 GnRH 类似物以在研究期间维持去势水平）、抗肿瘤或研究性治疗 =/> 4 周（比卡鲁胺为 6 周）
• 根据前列腺癌第 2 工作组 (PCWG2) 的标准，必须证明疾病进展到之前的治疗线：仅根据前列腺特异性抗原 (PSA) 升高而进展的患者，应该连续 3 次出现一系列上升值至少间隔 1 周，进入最低浓度应为 5.0ng/mL；根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 表现出疾病进展的患者有资格独立于 PSA；根据 PCWG2，仅表现出骨骼进展性疾病的患者符合条件。
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.5 x 10^9/L
• 血红蛋白 (Hgb) ≥ 9 g/dL
• 血小板 ≥ 80 x 10^9/L
• 血清总胆红素≤ 1.5 x 正常上限 (ULN)
• 天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 2.5 x ULN 或 ≤ 5 x ULN（如果存在肝转移）
• 血浆肌酸磷酸激酶 (CK) < 1.5 x ULN
• 血清肌酐 ≤ 1.5 x ULN 或 24 小时清除率 ≥ 50ml/min

排除标准：

• 无症状或症状轻微的多西他赛初治转移性去势抵抗性前列腺癌患者
• 在研究药物治疗开始后 4 周内接受过大手术的患者
• 患有并发不受控制的医疗状况的患者可能会干扰他们参与研究或可能影响研究数据的解释
• 无法口服药物或上消化道身体不健全或已知吸收不良综合征（例如，溃疡性结肠炎、无法控制的恶心、呕吐、腹泻、吸收不良综合征或小肠切除术）的患者
• 既往接受过系统性 LDE225 或其他 Hh 通路抑制剂治疗的患者
• 患有活动性不受控制或有症状的中枢神经系统 (CNS) 转移的患者
• 对 LDE225 或类似化学类别的药物过敏史
• 患有神经肌肉疾病（例如 炎性肌病、肌肉萎缩症、肌萎缩性侧索硬化症和脊髓性肌萎缩症）或正在与被认为会引起横纹肌溶解症的药物联合治疗，例如 3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶 A (HMG CoA) 抑制剂（他汀类药物）、氯贝特和吉非贝齐，并且在开始 LDE225 治疗前至少 2 周不能停药。 如果患者必须继续服用他汀类药物来控制高脂血症，则只能格外谨慎地使用普伐他汀
• 计划在开始研究治疗后开始新的剧烈运动方案的患者：在接受 LDE225 治疗期间，应避免可能导致血浆 CK 水平显着升高的肌肉活动，例如剧烈运动
• 在开始使用 LDE225 治疗的 4 周或 5 个半衰期（以较长者为准）内参加过实验性药物研究的患者
• 除多西紫杉醇外还接受其他抗肿瘤治疗的患者（例如 化疗、靶向治疗或放疗）同时或在开始 LDE225 治疗后 2 周内
• 正在接受已知为细胞色素 P450 3A4/5 (CYP3A4/5) 的中度和强抑制剂或诱导剂或由细胞色素 P450 2B6 (CYP2B6) 或细胞色素 P450 2C9 (CYP2C9) 代谢且治疗指数较窄的药物治疗的患者，并且在开始使用 LDE225 治疗之前不能停止。 在开始使用 LDE225 治疗之前，应停用强 CYP3A4/5 抑制剂药物至少 7 天，并停用强 CYP3A/5 诱导剂药物至少 2 周
• 需要使用华法林（CYP2C9 的底物）的患者不能入组，因为根据体外数据，LDE225 是 CYP2C9 的竞争性抑制剂
• 心脏功能受损或有临床意义的心脏病，包括以下任何一种： 3 个月内心绞痛 3 个月内急性心肌梗塞心电图异常或 QT 间期延长综合征家族史 其他有临床意义的心脏病（例如 充血性心力衰竭、未控制的高血压、不稳定型高血压病史或抗高血压方案依从性差的病史）
• 在进入研究之前，研究者必须将任何 ECG 异常记录为与医学无关