LDE225 + доцетаксел/преднизолон для Adv/Met кастрационно-резистентного рака предстательной железы с прогрессированием заболевания после доцетаксела

Критерии включения:

• Пациенты мужского пола 18 лет и старше
• Гистологически подтвержденная аденокарцинома предстательной железы с прогрессирующим системным (клинически метастатическим заболеванием, подтвержденным при сканировании костей, КТ или МРТ) заболеванием, несмотря на кастрированные уровни тестостерона из-за орхиэктомии или антагониста лютеинизирующего гормона, высвобождающего гормон (ЛГРГ).
• Должен пройти предшествующее лечение доцетакселом с признаками прогрессирования заболевания И иметь по крайней мере один (например, Абиратерона ацетат, энзалутамид, кабазитаксел, радий-223) из четырех одобренных FDA методов лечения
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1
• По крайней мере, одно измеримое место заболевания (как определено Критериями оценки ответа при солидных опухолях) или другие конкретные критерии оценки ответа в зависимости от ситуации.
• Способен проглотить и удержать пероральное лекарство
• Должен иметь кастрированный уровень тестостерона (=/< 50 нг/дл или 1,7 нмоль/л). Статус кастрации должен поддерживаться продолжением приема аналогов гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ), если только пациент не перенес хирургическую орхиэктомию.
• Прекращение всех антиандрогенных препаратов (кроме аналогов ГнРГ — пациенты будут продолжать принимать аналоги ГнРГ для поддержания кастрационного уровня во время исследования), противоопухолевого или экспериментального лечения =/> 4 недели (6 недель для бикалутамида)
• Должен быть задокументирован прогресс заболевания по сравнению с предыдущей линией терапии в соответствии с критериями Рабочей группы по раку простаты 2 (PCWG2): пациенты, у которых прогрессировало исключительно на основании повышения уровня простат-специфического антигена (ПСА), должны были иметь последовательность повышения значений в 3 последовательных случаях. с интервалом не менее 1 недели и должен иметь минимальный уровень 5,0 нг/мл для входа; пациенты с прогрессированием заболевания в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) подходят независимо от ПСА; пациенты, которые проявляются только прогрессирующим заболеванием костей, согласно PCWG2, имеют право на участие.
• Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/л
• Гемоглобин (Hgb) ≥ 9 г/дл
• Тромбоциты ≥ 80 x 10^9/л
• Общий билирубин в сыворотке ≤ 1,5 x верхний предел нормы (ВГН)
• Аспартатаминотрансферат (АСТ) и аланинтрансаминаза (АЛТ) ≤ 2,5 х ВГН или ≤ 5 х ВГН, если присутствуют метастазы в печени
• Плазменная креатинфосфокиназа (КК) < 1,5 x ВГН
• Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ULN или 24-часовой клиренс ≥ 50 мл/мин.

Критерий исключения:

• Бессимптомные или малосимптомные пациенты с метастатическим резистентным к кастрации раком предстательной железы, ранее не получавшим доцетаксел.
• Пациенты, перенесшие серьезную операцию в течение 4 недель после начала приема исследуемого препарата.
• Пациенты с сопутствующими неконтролируемыми заболеваниями, которые могут помешать их участию в исследовании или потенциально повлиять на интерпретацию данных исследования.
• Пациенты, которые не могут принимать пероральные препараты или с нарушением физической целостности верхних отделов желудочно-кишечного тракта или известными синдромами мальабсорбции (например, язвенный колит, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции или резекция тонкой кишки)
• Пациенты, которые ранее лечились системным LDE225 или другими ингибиторами пути Hh
• Пациенты с активными неконтролируемыми или симптоматическими метастазами в центральную нервную систему (ЦНС).
• История гиперчувствительности к LDE225 или препаратам аналогичных химических классов
• Пациенты с нервно-мышечными расстройствами (например, воспалительные миопатии, мышечная дистрофия, боковой амиотрофический склероз и спинальная мышечная атрофия) или получают сопутствующее лечение препаратами, вызывающими рабдомиолиз, такими как ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзима А (ГМГ-КоА) (статины), клофибрат и гемфиброзил, и их нельзя прекращать по крайней мере за 2 недели до начала лечения LDE225. Если важно, чтобы пациент продолжал принимать статины для контроля гиперлипидемии, с особой осторожностью можно использовать только правастатин.
• Пациенты, которые планируют приступить к новому режиму интенсивных физических упражнений после начала исследуемого лечения: во время лечения LDE225 следует избегать мышечной деятельности, такой как интенсивные физические упражнения, которые могут привести к значительному повышению уровня КФК в плазме.
• Пациенты, принимавшие участие в экспериментальном исследовании препарата в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что больше, до начала лечения LDE225.
• Пациенты, получающие другую противоопухолевую терапию помимо доцетаксела (например, химиотерапия, таргетная терапия или лучевая терапия) одновременно или в течение 2 недель после начала лечения LDE225
• Пациенты, получающие лечение препаратами, которые являются умеренными и сильными ингибиторами или индукторами цитохрома P450 3A4/5 (CYP3A4/5), или препаратами, метаболизируемыми цитохромом P450 2B6 (CYP2B6) или цитохромом P450 2C9 (CYP2C9), имеющими узкий терапевтический индекс, и это нельзя прекратить до начала лечения LDE225. Лекарства, которые являются сильными ингибиторами CYP3A4/5, должны быть прекращены по крайней мере за 7 дней, а сильные индукторы CYP3A/5 - по крайней мере за 2 недели до начала лечения LDE225.
• Пациенты, которым требуется применение варфарина (субстрата CYP2C9), не могут быть включены в исследование, поскольку LDE225 является конкурентным ингибитором CYP2C9 на основании данных in vitro.
• Нарушение сердечной функции или клинически значимое заболевание сердца, включая любое из следующего: Стенокардия в течение 3 месяцев Острый инфаркт миокарда в течение 3 месяцев QTcF > 450 мс для мужчин и > 470 мс для женщин на скрининговой ЭКГ Отклонения на ЭКГ или синдром удлиненного интервала QT в семейном анамнезе Другие клинически значимые заболевания сердца (например, застойная сердечная недостаточность, неконтролируемая артериальная гипертензия, лабильная артериальная гипертензия в анамнезе или несоблюдение антигипертензивного режима в анамнезе)
• Перед включением в исследование исследователь должен задокументировать любые отклонения на ЭКГ как незначимые с медицинской точки зрения.