LDE225 + Docetaxel/Prednisona para Adv/Met Câncer de Próstata Resistente à Castração com Progressão da Doença Após Docetaxel

Critério de inclusão:

• Pacientes do sexo masculino com 18 anos ou mais
• Adenocarcinoma de próstata documentado histologicamente com doença sistêmica progressiva (doença clinicamente metastática conforme documentada em exames ósseos, tomografia computadorizada ou ressonância magnética) apesar dos níveis castrados de testosterona devido a orquiectomia ou antagonista do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH)
• Deve ter recebido tratamento anterior com Docetaxel com evidência de progressão da doença E ter pelo menos um (p. Abiraterone Acetate, Enzalutamide, Cabazitaxel, Radium-223) das quatro terapias aprovadas pela FDA
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Pelo menos um local mensurável da doença (conforme definido pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos) ou outro critério de avaliação de resposta específico conforme apropriado
• Capaz de engolir e reter medicação oral
• Deve ter um nível castrado de testosterona (=/< 50ng/dl ou 1,7nmol/L). O status de castrado deve ser mantido por análogos do hormônio liberador de gonadotropina (GnRH), a menos que o paciente tenha sido submetido a orquiectomia cirúrgica
• Descontinuação de todos os antiandrogênicos (exceto análogos de GnRH - os pacientes continuarão com análogos de GnRH para manter os níveis de castração durante o estudo), tratamento antineoplásico ou experimental =/> 4 semanas (6 semanas para bicalutamida)
• Deve ter doença progressiva documentada para a linha anterior de terapia de acordo com os critérios do Prostate Cancer Working Group 2 (PCWG2): pacientes que progrediram com base apenas no aumento do Antígeno Prostático Específico (PSA), deveriam ter uma sequência de valores crescentes em 3 ocasiões consecutivas de pelo menos 1 semana de intervalo e deve ter nível mínimo de 5,0ng/mL para entrada; pacientes que manifestaram progressão da doença de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) são elegíveis independentemente do PSA; pacientes que se manifestam com doença apenas progressiva óssea, de acordo com o PCWG2, são elegíveis.
• Contagem Absoluta de Neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
• Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL
• Plaquetas ≥ 80 x 10^9/L
• Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN)
• Aspartato Aminotransferato (AST) e Alanina Transaminase (ALT) ≤ 2,5 x LSN ou ≤ 5 x LSN se houver metástases hepáticas
• Creatina fosfoquinase plasmática (CK) <1,5 x LSN
• Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN ou depuração em 24 horas ≥ 50ml/min

Critério de exclusão:

• Pacientes assintomáticos ou minimamente sintomáticos com câncer de próstata metastático resistente à castração virgem de docetaxel
• Pacientes que tiveram cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas após o início da medicação do estudo
• Pacientes com condições médicas não controladas concomitantes que possam interferir em sua participação no estudo ou potencialmente afetar a interpretação dos dados do estudo
• Pacientes incapazes de tomar medicamentos orais ou com falta de integridade física do trato gastrointestinal superior ou síndromes de má absorção conhecidas (por exemplo, colite ulcerosa, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção ou ressecção do intestino delgado)
• Pacientes que foram previamente tratados com LDE225 sistêmico ou com outros inibidores da via Hh
• Pacientes com metástases ativas não controladas ou sintomáticas do sistema nervoso central (SNC)
• História de hipersensibilidade ao LDE225 ou a drogas de classes químicas semelhantes
• Pacientes com distúrbios neuromusculares (por exemplo, miopatias inflamatórias, distrofia muscular, esclerose lateral amiotrófica e atrofia muscular espinhal) ou estão em tratamento concomitante com drogas reconhecidamente causadoras de rabdomiólise, como inibidores da 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG CoA) (estatinas), clofibrato e gemfibrozil, e que não pode ser descontinuado pelo menos 2 semanas antes do início do tratamento com LDE225. Se for essencial que o paciente permaneça com estatina para controlar a hiperlipidemia, apenas a pravastatina pode ser usada com cautela extra
• Pacientes que planejam embarcar em um novo regime de exercícios extenuantes após o início do tratamento do estudo: Atividades musculares, como exercícios extenuantes, que podem resultar em aumentos significativos nos níveis plasmáticos de CK devem ser evitadas durante o tratamento com LDE225
• Pacientes que participaram de um estudo experimental de medicamento dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas, o que for mais longo, após o início do tratamento com LDE225
• Doentes que estejam a receber outra terapêutica antineoplásica para além do Docetaxel (p. quimioterapia, terapia direcionada ou radioterapia) concomitantemente ou dentro de 2 semanas após o início do tratamento com LDE225
• Pacientes que estão recebendo tratamento com medicamentos conhecidos por serem inibidores ou indutores moderados e fortes do Citocromo P450 3A4/5 (CYP3A4/5) ou medicamentos metabolizados pelo Citocromo P450 2B6 (CYP2B6) ou Citocromo P450 2C9 (CYP2C9) que possuem índice terapêutico estreito, e que não pode ser descontinuado antes de iniciar o tratamento com LDE225. Medicamentos que são fortes inibidores de CYP3A4/5 devem ser descontinuados pelo menos 7 dias e fortes indutores de CYP3A/5 por pelo menos 2 semanas antes de iniciar o tratamento com LDE225
• Os pacientes que requerem o uso de varfarina (substrato do CYP2C9) não podem ser inscritos, pois o LDE225 é um inibidor competitivo do CYP2C9 com base em dados in vitro
• Função cardíaca prejudicada ou doença cardíaca clinicamente significativa, incluindo qualquer um dos seguintes: Angina pectoris em 3 meses Infarto agudo do miocárdio em 3 meses QTcF > 450 mseg para homens e > 470 mseg para mulheres no ECG de triagem Uma história médica anterior clinicamente significativa Anormalidades no ECG ou histórico familiar de síndrome do intervalo QT prolongado Outras doenças cardíacas clinicamente significativas (p. insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão não controlada, história de hipertensão lábil ou história de baixa adesão a um regime anti-hipertensivo)
• Antes da entrada no estudo, qualquer anormalidade de ECG deve ser documentada pelo investigador como não clinicamente relevante