LDE225 + Docetaxel/Prednizon Adv/Met kasztrát-rezisztens prosztatarák esetén a Docetaxel utáni betegség progressziójával

Bevételi kritériumok:

• 18 éves vagy idősebb férfi betegek
• Szövettanilag dokumentált prosztata adenokarcinóma progresszív szisztémás (klinikailag metasztatikus betegség csont-, CT- vagy MRI-vizsgálattal dokumentált) betegséggel az orchiectomia vagy a luteinizáló hormon-felszabadító hormon (LHRH) antagonista miatti kasztrált tesztoszteronszint ellenére
• Korábban Docetaxel-kezelésben kell részesülnie a betegség progressziójára utaló jelekkel, ÉS rendelkeznie kell legalább egy (pl. Abirateron-acetát, Enzalutamid, Cabazitaxel, Radium-223) az FDA által jóváhagyott négy terápia közül
• Keleti Szövetkezeti Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményállapota 0-1
• A betegség legalább egy mérhető helye (a szolid daganatok válaszértékelési kritériumaiban meghatározottak szerint) vagy adott esetben más specifikus válaszértékelési kritérium
• Képes lenyelni és megtartani az orális gyógyszert
• Kasztrált tesztoszteronszinttel kell rendelkeznie (=/< 50 ng/dl vagy 1,7 nmol/L). A kasztrált állapotot folyamatos gonadotropin-releasing hormon (GnRH) analógokkal kell fenntartani, kivéve, ha a beteg műtéti orchiectomián esett át.
• Minden antiandrogén (kivéve a GnRH analógokat – a betegek továbbra is GnRH analógokat kapnak, hogy fenntartsák a kasztrált szintet a vizsgálat alatt), daganatellenes vagy vizsgálati kezelés leállítása =/> 4 hét (6 hét a bikalutamid esetében)
• A Prostata Cancer Working Group 2 (PCWG2) kritériumai szerint dokumentálnia kell a betegség progresszióját az előző terápiás vonalhoz képest: azoknál a betegeknél, akiknél kizárólag a prosztata specifikus antigén (PSA) emelkedése alapján haladtak előre, három egymást követő alkalommal emelkedő értékeknek kellett lenniük. legalább 1 hetes időközönként, és legalább 5,0 ng/ml-nek kell lennie a belépéshez; azok a betegek, akiknél a betegség progressziója a szilárd daganatokra vonatkozó válaszértékelési kritériumok (RECIST) szerint, a PSA-tól függetlenül jogosultak; A PCWG2 szerint csak csontprogresszív betegségben manifesztálódó betegek jogosultak.
• Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l
• Hemoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dl
• Vérlemezkék ≥ 80 x 10^9/L
• A szérum összbilirubin ≤ 1,5-szerese a normál felső határának (ULN)
• Aszpartát aminotranszferát (AST) és alanin transzamináz (ALT) ≤ 2,5 x ULN vagy ≤ 5 x ULN, ha májmetasztázisok vannak jelen
• A plazma kreatin-foszfokináz (CK) < 1,5 x ULN
• Szérum kreatinin ≤ 1,5 x ULN vagy 24 órás clearance ≥ 50 ml/perc

Kizárási kritériumok:

• Tünetmentes vagy minimális tünetet mutató, docetaxel kezelésben nem részesülő, metasztatikus, kasztráció-rezisztens prosztatarákban szenvedő betegek
• Azok a betegek, akiknél a vizsgálati gyógyszeres kezelés megkezdését követő 4 héten belül nagy műtéten estek át
• Egyidejűleg olyan kontrollálatlan egészségügyi állapotokban szenvedő betegek, amelyek zavarhatják a vizsgálatban való részvételüket, vagy potenciálisan befolyásolhatják a vizsgálati adatok értelmezését
• Olyan betegek, akik nem képesek szájon át szedni a gyógyszereket, vagy akiknél a felső gyomor-bél traktus testi épségének hiánya vagy ismert malabszorpciós szindrómák (pl. fekélyes vastagbélgyulladás, kontrollálatlan hányinger, hányás, hasmenés, felszívódási zavar szindróma vagy vékonybél reszekció) szenvednek.
• Olyan betegek, akiket korábban szisztémás LDE225-tel vagy más Hh-útvonal-gátlókkal kezeltek
• Aktív, kontrollálatlan vagy tünetekkel járó központi idegrendszeri (CNS) metasztázisokkal rendelkező betegek
• LDE225-tel vagy hasonló kémiai csoportba tartozó gyógyszerekkel szembeni túlérzékenység anamnézisében
• Azok a betegek, akiknek neuromuszkuláris rendellenességei vannak (pl. gyulladásos myopathiák, izomdisztrófia, amiotrófiás laterális szklerózis és spinális izomsorvadás), vagy olyan gyógyszerekkel egyidejűleg kezelnek, amelyekről ismert, hogy rabdomiolízist okoznak, mint például 3-hidroxi-3-metilglutaril-koenzim A (HMG CoA) gátlók (sztatinok), klofibrát és gemfibrozil, és ezt nem lehet abbahagyni legalább 2 héttel az LDE225-kezelés megkezdése előtt. Ha elengedhetetlen, hogy a beteg sztatint szedjen a hiperlipidémia leküzdésére, csak a pravasztatin alkalmazható fokozott óvatossággal.
• Azok a betegek, akik a vizsgálati kezelés megkezdése után új, megerőltető edzésprogramba kezdenek: LDE225 kezelés alatt kerülni kell az olyan izomtevékenységeket, mint például a megerőltető testmozgás, amely a plazma CK-szintjének jelentős emelkedését eredményezheti.
• Azok a betegek, akik részt vettek egy kísérleti gyógyszervizsgálatban az LDE225-kezelés megkezdését követő 4 héten vagy 5 felezési időn belül (amelyik hosszabb).
• Azok a betegek, akik a Docetaxel-en kívül más daganatellenes kezelésben is részesülnek (pl. kemoterápia, célzott terápia vagy sugárterápia) egyidejűleg vagy az LDE225-kezelés megkezdését követő 2 héten belül.
• Azok a betegek, akik a citokróm P450 3A4/5 (CYP3A4/5) mérsékelt és erős inhibitorai vagy induktorai, vagy a citokróm P450 2B6 (CYP2B6) vagy citokróm P450 2C9 (CYP2C9) által metabolizált, szűk terápiás indexű gyógyszerekkel kezelnek. és ezt nem lehet abbahagyni az LDE225-ös kezelés megkezdése előtt. Az erős CYP3A4/5 gátló gyógyszereket legalább 7 nappal, az erős CYP3A/5 induktorokat pedig legalább 2 héttel az LDE225-kezelés megkezdése előtt fel kell függeszteni.
• Azok a betegek, akiknek warfarin (CYP2C9 szubsztrát) alkalmazására van szükségük, nem vonhatók be, mivel az LDE225 a CYP2C9 kompetitív inhibitora az in vitro adatok alapján
• Károsodott szívműködés vagy klinikailag jelentős szívbetegség, beleértve a következők bármelyikét: Angina pectoris 3 hónapon belül Akut miokardiális infarktus 3 hónapon belül QTcF > 450 msec férfiaknál és > 470 msec nőknél az EKG szűrésen Klinikailag jelentős kórtörténet EKG-eltérések vagy a családi anamnézisben megnyúlt QT-intervallum szindróma Egyéb klinikailag jelentős szívbetegség (pl. pangásos szívelégtelenség, kontrollálatlan magas vérnyomás, labilis hipertónia az anamnézisben, vagy a kórelőzményben előforduló, alacsony vérnyomáscsökkentő kezelési rend betartása)
• A vizsgálatba való belépés előtt a vizsgálónak minden EKG-eltérést dokumentálnia kell, mint orvosilag nem releváns