LDE225 + Docetaxel/Prednison til Adv/Met kastratresistent prostatakræft m/ sygdomsprogression efter Docetaxel

Inklusionskriterier:

• Mandlige patienter 18 år eller ældre
• Histologisk dokumenteret prostata-adenokarcinom med progressiv systemisk (klinisk metastatisk sygdom som dokumenteret ved knogle-, CT- eller MR-scanninger) sygdom på trods af kastratniveauer af testosteron på grund af orkiektomi eller luteiniserende hormon-frigivende hormon (LHRH) antagonist
• Skal have modtaget tidligere Docetaxel-behandling med tegn på sygdomsprogression OG have mindst én (f.eks. Abiraterone Acetate, Enzalutamide, Cabazitaxel, Radium-223) af de fire FDA godkendte behandlinger
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0-1
• Mindst ét ​​målbart sygdomssted (som defineret af responsevalueringskriterier i solide tumorer) eller andre specifikke responsvurderingskriterier efter behov
• I stand til at sluge og beholde oral medicin
• Skal have et kastratniveau af testosteron (=/< 50ng/dl eller 1,7nmol/L). Kastratstatus skal opretholdes ved fortsat gonadotropin-releasing hormon (GnRH) analoger, medmindre patienten har gennemgået kirurgisk orkiektomi
• Seponering af alle anti-androgen (undtagen GnRH-analoger - patienter vil fortsætte med GnRH-analoger for at opretholde kastratniveauer under undersøgelsen), anti-neoplastisk eller undersøgelsesbehandling =/> 4 uger (6 uger for bicalutamid)
• Skal have dokumenteret progressiv sygdom i forhold til den tidligere behandlingslinje i henhold til kriterierne for prostatacancer arbejdsgruppe 2 (PCWG2): patienter, der udviklede sig udelukkende baseret på stigning i prostataspecifikt antigen (PSA), skulle have haft en sekvens af stigende værdier ved 3 på hinanden følgende lejligheder med mindst 1 uges intervaller og bør have 5,0 ng/ml minimumsniveau for indgang; patienter, der viste sygdomsprogression i henhold til responsevalueringskriterierne i solide tumorer (RECIST), er kvalificerede uafhængigt af PSA; patienter, der viser sig kun med knogle progressiv sygdom, ifølge PCWG2 er kvalificerede.
• Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
• Hæmoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dL
• Blodplader ≥ 80 x 10^9/L
• Serum total bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN)
• Aspartataminotransferat (AST) og alanintransaminase (ALT) ≤ 2,5 x ULN eller ≤ 5 x ULN, hvis levermetastaser er til stede
• Plasma kreatin phosphokinase (CK) < 1,5 x ULN
• Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller 24-timers clearance ≥ 50 ml/min.

Ekskluderingskriterier:

• Asymptomatiske eller minimalt symptomatiske patienter med docetaxel naive metastatisk kastrationsresistent prostatacancer
• Patienter, der har fået foretaget en større operation inden for 4 uger efter påbegyndelse af undersøgelsesmedicin
• Patienter med samtidige ukontrollerede medicinske tilstande, der kan forstyrre deres deltagelse i undersøgelsen eller potentielt påvirke fortolkningen af ​​undersøgelsesdataene
• Patienter, der ikke er i stand til at tage oral medicin eller med manglende fysisk integritet i den øvre mave-tarmkanal eller kendte malabsorptionssyndromer (f.eks. colitis ulcerosa, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom eller tyndtarmsresektion)
• Patienter, der tidligere er blevet behandlet med systemisk LDE225 eller med andre Hh pathway-hæmmere
• Patienter, som har aktive ukontrollerede eller symptomatiske metastaser i centralnervesystemet (CNS).
• Anamnese med overfølsomhed over for LDE225 eller over for lægemidler af lignende kemiske klasser
• Patienter, der har neuromuskulære lidelser (f. inflammatoriske myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateral sklerose og spinal muskelatrofi) eller er i samtidig behandling med lægemidler, der er anerkendt for at forårsage rhabdomyolyse, såsom 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzym A (HMG CoA) hæmmere (statiner), clofibrat og gemfibrozil, og som ikke kan seponeres mindst 2 uger før påbegyndelse af LDE225-behandling. Hvis det er vigtigt, at patienten forbliver på et statin for at kontrollere hyperlipidæmi, må kun pravastatin anvendes med ekstra forsigtighed
• Patienter, der planlægger at påbegynde et nyt anstrengende træningsregime efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandling: Muskelaktiviteter, såsom anstrengende træning, der kan resultere i signifikante stigninger i plasma CK-niveauer, bør undgås under LDE225-behandling
• Patienter, der har deltaget i et eksperimentelt lægemiddelstudie inden for 4 uger eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst, efter påbegyndelse af behandling med LDE225
• Patienter, der får anden anti-neoplastisk behandling end Docetaxel (f. kemoterapi, målrettet terapi eller strålebehandling) samtidig eller inden for 2 uger efter start af behandling med LDE225
• Patienter, der modtager behandling med medicin, der vides at være moderate og stærke hæmmere eller inducere af Cytochrom P450 3A4/5 (CYP3A4/5) eller lægemidler metaboliseret af Cytochrom P450 2B6 (CYP2B6) eller Cytochrom P450 2C9 (CYP2C9), som har et terapeutisk indeks, arrow og som ikke kan afbrydes før behandling med LDE225 påbegyndes. Medicin, der er stærke CYP3A4/5-hæmmere, bør seponeres i mindst 7 dage og stærke CYP3A/5-inducere i mindst 2 uger før påbegyndelse af behandling med LDE225
• Patienter, der kræver brug af warfarin (substrat af CYP2C9), kan ikke optages, da LDE225 er en kompetitiv hæmmer af CYP2C9 baseret på in vitro-data
• Nedsat hjertefunktion eller klinisk signifikant hjertesygdom, inklusive en af ​​følgende: Angina pectoris inden for 3 måneder Akut myokardieinfarkt inden for 3 måneder QTcF > 450 msek for mænd og > 470 msek for kvinder på screenings-EKG En tidligere sygehistorie med klinisk signifikant EKG-abnormiteter eller en familiehistorie med forlænget QT-intervalsyndrom Anden klinisk signifikant hjertesygdom (f. kongestiv hjertesvigt, ukontrolleret hypertension, anamnese med labil hypertension eller historie med dårlig overholdelse af et antihypertensivt regime)
• Forud for undersøgelsesindgang skal enhver EKG-abnormitet dokumenteres af investigator som ikke medicinsk relevant