LDE225 + Docetaksel/Prednizon w przypadku Adv/Met opornego na kastrację raka gruczołu krokowego z progresją choroby po docetakselu

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci płci męskiej w wieku 18 lat lub starsi
• Histologicznie udokumentowany gruczolakorak prostaty z postępującą chorobą ogólnoustrojową (klinicznie przerzuty, jak udokumentowano w badaniach CT lub MRI kości) pomimo kastracyjnego poziomu testosteronu z powodu orchiektomii lub antagonisty hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH)
• Musi być wcześniej leczony Docetakselem z dowodami progresji choroby ORAZ mieć co najmniej jeden (np. Octan abirateronu, enzalutamid, kabazytaksel, rad-223) spośród czterech terapii zatwierdzonych przez FDA
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Co najmniej jedno mierzalne miejsce choroby (zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych) lub inne specyficzne kryteria oceny odpowiedzi, jeśli jest to właściwe
• Potrafi połykać i zatrzymywać leki doustne
• Musi mieć kastracyjny poziom testosteronu (=/< 50 ng/dl lub 1,7 nmol/l). Status kastracyjny musi być utrzymany przez kontynuację analogów hormonu uwalniającego gonadotropiny (GnRH), chyba że pacjent przeszedł chirurgiczną orchiektomię
• Odstawienie wszystkich antyandrogenów (z wyjątkiem analogów GnRH – pacjenci będą kontynuować przyjmowanie analogów GnRH w celu utrzymania poziomu kastracyjnego podczas badania), leczenia przeciwnowotworowego lub eksperymentalnego =/> 4 tygodnie (6 tygodni dla bikalutamidu)
• Musi mieć udokumentowaną progresję choroby względem poprzedniej linii leczenia zgodnie z kryteriami Grupy Roboczej ds. Raka Prostaty 2 (PCWG2): u pacjentów, u których wystąpiła progresja wyłącznie na podstawie wzrostu stężenia swoistego antygenu gruczołu krokowego (PSA), powinna była wystąpić sekwencja rosnących wartości w 3 kolejnych przypadkach w odstępach co najmniej 1 tygodnia i powinien mieć minimalny poziom 5,0 ng/ml do wejścia; pacjenci, u których wystąpiła progresja choroby zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST), kwalifikują się niezależnie od PSA; kwalifikują się pacjenci, u których według PCWG2 występuje tylko postępująca choroba kości.
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l
• Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dl
• Płytki krwi ≥ 80 x 10^9/l
• Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN)
• Aminotransferan asparaginianowy (AspAT) i transaminaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5 x GGN lub ≤ 5 x GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby
• Kinaza kreatynowa (CK) w osoczu < 1,5 x GGN
• Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN lub klirens dobowy ≥ 50 ml/min

Kryteria wyłączenia:

• Bezobjawowi lub z minimalnymi objawami pacjenci z nieleczonym wcześniej docetakselem rakiem gruczołu krokowego z przerzutami i opornym na kastrację
• Pacjenci, którzy przeszli poważną operację w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia badanym lekiem
• Pacjenci ze współistniejącymi niekontrolowanymi schorzeniami, które mogą zakłócać ich udział w badaniu lub potencjalnie wpływać na interpretację danych z badania
• Pacjenci, którzy nie mogą przyjmować leków doustnie lub z brakiem integralności fizycznej górnego odcinka przewodu pokarmowego lub ze znanymi zespołami złego wchłaniania (np. wrzodziejące zapalenie jelita grubego, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania lub resekcja jelita cienkiego)
• Pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni ogólnoustrojowym LDE225 lub innymi inhibitorami szlaku Hh
• Pacjenci z aktywnymi, niekontrolowanymi lub objawowymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN).
• Historia nadwrażliwości na LDE225 lub leki podobnej klasy chemicznej
• Pacjenci z zaburzeniami nerwowo-mięśniowymi (np. miopatie zapalne, dystrofia mięśniowa, stwardnienie zanikowe boczne i rdzeniowy zanik mięśni) lub są jednocześnie leczone lekami, o których wiadomo, że powodują rabdomiolizę, takimi jak inhibitory 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG CoA) (statyny), klofibrat i gemfibrozylem, których nie można odstawić co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia LDE225. Jeśli konieczne jest, aby pacjent przyjmował statynę w celu kontrolowania hiperlipidemii, z zachowaniem szczególnej ostrożności można stosować tylko prawastatynę
• Pacjenci, którzy planują rozpoczęcie nowego intensywnego wysiłku fizycznego po rozpoczęciu leczenia badanym lekiem: podczas leczenia LDE225 należy unikać wykonywania ćwiczeń mięśniowych, takich jak forsowne ćwiczenia fizyczne, które mogą powodować znaczny wzrost aktywności CK w osoczu
• Pacjenci, którzy brali udział w eksperymentalnym badaniu leku w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który okres jest dłuższy, od rozpoczęcia leczenia LDE225
• Pacjenci otrzymujący inne leczenie przeciwnowotworowe oprócz docetakselu (np. chemioterapia, terapia celowana lub radioterapia) jednocześnie lub w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia LDE225
• Pacjenci otrzymujący leki, o których wiadomo, że są umiarkowanymi i silnymi inhibitorami lub induktorami cytochromu P450 3A4/5 (CYP3A4/5) lub lekami metabolizowanymi przez cytochrom P450 2B6 (CYP2B6) lub cytochrom P450 2C9 (CYP2C9), o wąskim indeksie terapeutycznym, i których nie można przerwać przed rozpoczęciem leczenia LDE225. Leki będące silnymi inhibitorami CYP3A4/5 należy odstawić na co najmniej 7 dni, a silne induktory CYP3A/5 na co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia LDE225
• Pacjentów wymagających zastosowania warfaryny (substratu CYP2C9) nie można włączyć do badania, ponieważ LDE225 jest kompetycyjnym inhibitorem CYP2C9 na podstawie danych in vitro
• Upośledzona czynność serca lub klinicznie istotna choroba serca, w tym którakolwiek z poniższych: dławica piersiowa w ciągu 3 miesięcy ostry zawał mięśnia sercowego w ciągu 3 miesięcy QTcF > 450 ms u mężczyzn i > 470 ms u kobiet w przesiewowym EKG wywiad klinicznie istotny Nieprawidłowości w zapisie EKG lub zespół wydłużonego odstępu QT w wywiadzie rodzinnym Inne istotne klinicznie choroby serca (np. zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, chwiejne nadciśnienie w wywiadzie lub nieprzestrzeganie schematu leczenia hipotensyjnego w wywiadzie)
• Przed przystąpieniem do badania badacz musi udokumentować wszelkie nieprawidłowości w zapisie EKG jako nieistotne z medycznego punktu widzenia