LDE225 + docetaxel/prednisona para el cáncer de próstata resistente a la castración Adv/Met con progresión de la enfermedad después de docetaxel

Criterios de inclusión:

• Pacientes masculinos de 18 años o más
• Adenocarcinoma de próstata documentado histológicamente con enfermedad sistémica progresiva (enfermedad clínicamente metastásica documentada en los huesos, tomografías computarizadas o resonancias magnéticas) a pesar de los niveles de castración de testosterona debido a la orquiectomía o al antagonista de la hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH)
• Debe haber recibido tratamiento previo con docetaxel con evidencia de progresión de la enfermedad Y tener al menos uno (p. acetato de abiraterona, enzalutamida, cabazitaxel, radio-223) de las cuatro terapias aprobadas por la FDA
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-1
• Al menos un sitio medible de la enfermedad (como se define en los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos) u otros criterios específicos de evaluación de respuesta, según corresponda.
• Capaz de tragar y retener la medicación oral.
• Debe tener un nivel de castración de testosterona (=/< 50ng/dl o 1.7nmol/L). El estado de castración debe mantenerse mediante la continuación de los análogos de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), a menos que el paciente se haya sometido a una orquiectomía quirúrgica.
• Interrupción de todos los antiandrógenos (excepto los análogos de GnRH: los pacientes continuarán con análogos de GnRH para mantener los niveles de castración durante el estudio), tratamiento antineoplásico o en investigación =/> 4 semanas (6 semanas para bicalutamida)
• Debe haber documentado progresión de la enfermedad a la línea de terapia anterior de acuerdo con los criterios del Grupo de Trabajo de Cáncer de Próstata 2 (PCWG2): los pacientes que progresaron basándose únicamente en el aumento del antígeno prostático específico (PSA), deberían haber tenido una secuencia de valores en aumento en 3 ocasiones consecutivas de al menos intervalos de 1 semana y debe tener un nivel mínimo de 5,0 ng/mL para la entrada; los pacientes que manifestaron progresión de la enfermedad según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) son elegibles independientemente del PSA; Los pacientes que se manifiestan con enfermedad ósea solo progresiva, de acuerdo con PCWG2, son elegibles.
• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
• Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL
• Plaquetas ≥ 80 x 10^9/L
• Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 x límite superior normal (LSN)
• Aspartato aminotransferato (AST) y alanina transaminasa (ALT) ≤ 2,5 x ULN o ≤ 5 x ULN si hay metástasis hepáticas
• Creatina fosfocinasa (CK) plasmática < 1,5 x LSN
• Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN o aclaramiento de 24 horas ≥ 50 ml/min

Criterio de exclusión:

• Pacientes asintomáticos o mínimamente sintomáticos con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración sin tratamiento previo con docetaxel
• Pacientes que se hayan sometido a una cirugía mayor dentro de las 4 semanas posteriores al inicio de la medicación del estudio.
• Pacientes con condiciones médicas concurrentes no controladas que puedan interferir con su participación en el estudio o afectar potencialmente la interpretación de los datos del estudio.
• Pacientes que no pueden tomar medicamentos orales o con falta de integridad física del tracto gastrointestinal superior o síndromes de malabsorción conocidos (p. ej., colitis ulcerosa, náuseas no controladas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado)
• Pacientes que hayan sido tratados previamente con LDE225 sistémico o con otros inhibidores de la vía Hh
• Pacientes con metástasis activas no controladas o sintomáticas del sistema nervioso central (SNC)
• Antecedentes de hipersensibilidad a LDE225 o a fármacos de clases químicas similares
• Los pacientes que tienen trastornos neuromusculares (p. miopatías inflamatorias, distrofia muscular, esclerosis lateral amiotrófica y atrofia muscular espinal) o están en tratamiento concomitante con fármacos que causan rabdomiólisis, como inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG CoA) (estatinas), clofibrato y gemfibrozil, y que no se puede suspender al menos 2 semanas antes de comenzar el tratamiento con LDE225. Si es esencial que el paciente permanezca con una estatina para controlar la hiperlipidemia, solo se puede usar pravastatina con especial precaución.
• Pacientes que planean embarcarse en un nuevo régimen de ejercicio extenuante después del inicio del tratamiento del estudio: Las actividades musculares, como el ejercicio extenuante, que pueden resultar en aumentos significativos en los niveles plasmáticos de CK deben evitarse durante el tratamiento con LDE225.
• Pacientes que han participado en un estudio experimental de medicamentos dentro de las 4 semanas o 5 vidas medias, lo que sea más largo, desde el inicio del tratamiento con LDE225
• Pacientes que estén recibiendo otro tratamiento antineoplásico además de docetaxel (p. quimioterapia, terapia dirigida o radioterapia) al mismo tiempo o dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento con LDE225
• Pacientes que reciben tratamiento con medicamentos que se sabe que son inhibidores o inductores moderados y potentes del citocromo P450 3A4/5 (CYP3A4/5) o medicamentos metabolizados por el citocromo P450 2B6 (CYP2B6) o el citocromo P450 2C9 (CYP2C9) que tienen un índice terapéutico estrecho, y que no se puede suspender antes de iniciar el tratamiento con LDE225. Los medicamentos que son inhibidores potentes de CYP3A4/5 deben suspenderse al menos 7 días y los inductores potentes de CYP3A/5 durante al menos 2 semanas antes de comenzar el tratamiento con LDE225
• Los pacientes que requieren el uso de warfarina (sustrato de CYP2C9) no pueden inscribirse ya que LDE225 es un inhibidor competitivo de CYP2C9 según datos in vitro.
• Deterioro de la función cardíaca o enfermedad cardíaca clínicamente significativa, que incluye cualquiera de los siguientes: Angina de pecho dentro de los 3 meses Infarto agudo de miocardio dentro de los 3 meses QTcF > 450 ms para hombres y > 470 ms para mujeres en el ECG de detección Antecedentes médicos de enfermedades clínicamente significativas Anomalías en el ECG o antecedentes familiares de síndrome del intervalo QT prolongado Otras enfermedades cardíacas clínicamente significativas (p. insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión no controlada, antecedentes de hipertensión lábil o antecedentes de cumplimiento deficiente con un régimen antihipertensivo)
• Antes de ingresar al estudio, el investigador debe documentar cualquier anormalidad en el ECG como no médicamente relevante.