LDE225 + Docetaxel/Prednison für Adv/Met kastrationsresistenten Prostatakrebs mit Krankheitsprogression nach Docetaxel

Einschlusskriterien:

• Männliche Patienten ab 18 Jahren
• Histologisch dokumentiertes Prostata-Adenokarzinom mit fortschreitender systemischer Erkrankung (klinisch metastasierende Erkrankung, dokumentiert in Knochen-, CT- oder MRT-Scans) trotz kastrierter Testosteronspiegel aufgrund einer Orchiektomie oder eines Antagonisten des Luteinisierenden Hormon-Releasing-Hormons (LHRH).
• Muss zuvor eine Docetaxel-Behandlung mit Anzeichen einer Krankheitsprogression erhalten haben UND mindestens eine (z. B. Abirateronacetat, Enzalutamid, Cabazitaxel, Radium-223) der vier von der FDA zugelassenen Therapien
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Mindestens eine messbare Krankheitsstelle (wie in den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors definiert) oder ggf. andere spezifische Response-Bewertungskriterien
• Kann orale Medikamente schlucken und behalten
• Muss einen kastrierten Testosteronspiegel haben (=/< 50 ng/dl oder 1,7 nmol/L). Der Kastrationsstatus muss durch fortgesetzte Gabe von Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH)-Analoga aufrechterhalten werden, es sei denn, der Patient hat sich einer chirurgischen Orchiektomie unterzogen
• Absetzen aller Anti-Androgen-Medikamente (mit Ausnahme von GnRH-Analoga – die Patienten erhalten weiterhin GnRH-Analoga, um die Kastrationswerte während der Studie aufrechtzuerhalten), antineoplastischer Behandlung oder Prüfpräparaten =/> 4 Wochen (6 Wochen für Bicalutamid)
• Muss ein Fortschreiten der Erkrankung gegenüber der vorherigen Therapielinie gemäß den Kriterien der Prostate Cancer Working Group 2 (PCWG2) dokumentiert haben: Bei Patienten, deren Krankheitsverlauf ausschließlich auf der Grundlage eines Anstiegs des Prostataspezifischen Antigens (PSA) beruhte, sollte es bei drei aufeinanderfolgenden Gelegenheiten zu einer Reihe steigender Werte gekommen sein in Abständen von mindestens einer Woche und sollte bei der Einreise einen Mindestwert von 5,0 ng/ml aufweisen; Patienten, die gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) eine Krankheitsprogression zeigten, sind unabhängig vom PSA teilnahmeberechtigt; Patienten, die laut PCWG2 nur eine fortschreitende Knochenerkrankung aufweisen, sind förderfähig.
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
• Hämoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dl
• Blutplättchen ≥ 80 x 10^9/L
• Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Aspartataminotransferat (AST) und Alanintransaminase (ALT) ≤ 2,5 x ULN oder ≤ 5 x ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind
• Plasma-Kreatinphosphokinase (CK) < 1,5 x ULN
• Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder 24-Stunden-Clearance ≥ 50 ml/min

Ausschlusskriterien:

• Asymptomatische oder minimal symptomatische Patienten mit Docetaxel-naivem metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs
• Patienten, die sich innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studienmedikation einer größeren Operation unterzogen haben
• Patienten mit gleichzeitigen unkontrollierten Erkrankungen, die ihre Teilnahme an der Studie beeinträchtigen oder möglicherweise die Interpretation der Studiendaten beeinträchtigen können
• Patienten, die nicht in der Lage sind, orale Medikamente einzunehmen, oder bei denen die körperliche Unversehrtheit des oberen Gastrointestinaltrakts beeinträchtigt ist oder bei denen Malabsorptionssyndrome bekannt sind (z. B. Colitis ulcerosa, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion)
• Patienten, die zuvor mit systemischem LDE225 oder anderen Hh-Signalweg-Inhibitoren behandelt wurden
• Patienten mit aktiven unkontrollierten oder symptomatischen Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS).
• Überempfindlichkeit gegen LDE225 oder Arzneimittel ähnlicher chemischer Klassen in der Vorgeschichte
• Patienten mit neuromuskulären Störungen (z.B. entzündliche Myopathien, Muskeldystrophie, amyotrophe Lateralsklerose und spinale Muskelatrophie) oder werden gleichzeitig mit Arzneimitteln behandelt, die nachweislich Rhabdomyolyse verursachen, wie 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym-A-Hemmer (HMG-CoA) (Statine) oder Clofibrat und Gemfibrozil, und das darf nicht mindestens 2 Wochen vor Beginn der LDE225-Behandlung abgesetzt werden. Wenn es unbedingt erforderlich ist, dass der Patient ein Statin zur Kontrolle der Hyperlipidämie beibehält, darf mit besonderer Vorsicht nur Pravastatin angewendet werden
• Patienten, die planen, nach Beginn der Studienbehandlung mit einem neuen anstrengenden Trainingsprogramm zu beginnen: Muskelaktivitäten wie anstrengendes Training, die zu einem signifikanten Anstieg der Plasma-CK-Werte führen können, sollten während der Behandlung mit LDE225 vermieden werden
• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, nach Beginn der Behandlung mit LDE225 an einer experimentellen Arzneimittelstudie teilgenommen haben
• Patienten, die neben Docetaxel noch eine andere antineoplastische Therapie erhalten (z. B. Chemotherapie, gezielte Therapie oder Strahlentherapie) gleichzeitig oder innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Behandlung mit LDE225
• Patienten, die mit Medikamenten behandelt werden, von denen bekannt ist, dass sie mäßige und starke Inhibitoren oder Induktoren von Cytochrom P450 3A4/5 (CYP3A4/5) sind, oder mit Medikamenten, die durch Cytochrom P450 2B6 (CYP2B6) oder Cytochrom P450 2C9 (CYP2C9) metabolisiert werden und eine geringe therapeutische Breite haben, und das darf nicht vor Beginn der Behandlung mit LDE225 abgesetzt werden. Medikamente, die starke CYP3A4/5-Inhibitoren sind, sollten mindestens 7 Tage und starke CYP3A/5-Induktoren mindestens 2 Wochen vor Beginn der Behandlung mit LDE225 abgesetzt werden
• Patienten, die die Verwendung von Warfarin (Substrat von CYP2C9) benötigen, können nicht aufgenommen werden, da LDE225 laut In-vitro-Daten ein kompetitiver Inhibitor von CYP2C9 ist
• Beeinträchtigte Herzfunktion oder klinisch signifikante Herzerkrankung, einschließlich einer der folgenden: Angina pectoris innerhalb von 3 Monaten Akuter Myokardinfarkt innerhalb von 3 Monaten QTcF > 450 ms bei Männern und > 470 ms bei Frauen im Screening-EKG Eine medizinische Vorgeschichte von klinisch signifikanter Bedeutung EKG-Anomalien oder ein verlängertes QT-Intervall-Syndrom in der Familienanamnese. Andere klinisch bedeutsame Herzerkrankungen (z. B. Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, labile Hypertonie in der Vorgeschichte oder schlechte Einhaltung einer blutdrucksenkenden Therapie in der Vorgeschichte)
• Vor Studienbeginn muss jede EKG-Anomalie vom Prüfer als medizinisch nicht relevant dokumentiert werden