LDE225 + Docetaxel/Prednison voor Adv/Met castratieresistente prostaatkanker met progressie van de ziekte na docetaxel

Inclusiecriteria:

• Mannelijke patiënten van 18 jaar of ouder
• Histologisch gedocumenteerd prostaatadenocarcinoom met progressieve systemische (klinisch metastatische ziekte zoals gedocumenteerd in bot-, CT- of MRI-scans) ziekte ondanks castratiespiegels van testosteron als gevolg van orchidectomie of luteïniserend hormoon-releasing hormoon (LHRH)-antagonist
• Moet een eerdere behandeling met docetaxel hebben gehad met bewijs van ziekteprogressie EN minstens één (bijv. Abirateronacetaat, Enzalutamide, Cabazitaxel, Radium-223) van de vier door de FDA goedgekeurde therapieën
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0-1
• Ten minste één meetbare plaats van ziekte (zoals gedefinieerd door responsevaluatiecriteria bij vaste tumoren) of andere specifieke responsbeoordelingscriteria, indien van toepassing
• In staat om orale medicatie door te slikken en vast te houden
• Moet een castratieniveau van testosteron hebben (=/< 50ng/dl of 1.7nmol/L). De castratiestatus moet worden gehandhaafd door voortgezette gonadotropine-releasing hormoon (GnRH)-analogen, tenzij de patiënt een chirurgische orchidectomie heeft ondergaan
• Stopzetting van alle antiandrogeenbehandelingen (behalve GnRH-analogen - patiënten zullen GnRH-analogen blijven gebruiken om het castratieniveau tijdens de studie op peil te houden), antineoplastische behandelingen of onderzoeksbehandeling =/> 4 weken (6 weken voor bicalutamide)
• Moet progressieve ziekte hebben gedocumenteerd ten opzichte van de vorige therapielijn volgens de criteria van de Prostate Cancer Working Group 2 (PCWG2): patiënten die progressie vertoonden uitsluitend op basis van stijgende prostaatspecifieke antigeen (PSA), zouden drie opeenvolgende keren een reeks stijgende waarden moeten hebben gehad met intervallen van ten minste 1 week en moet een minimumniveau van 5,0 ng/ml hebben voor deelname; patiënten die ziekteprogressie vertoonden volgens de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) komen onafhankelijk van PSA in aanmerking; patiënten die zich manifesteren met progressieve botziekte komen volgens PCWG2 in aanmerking.
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
• Hemoglobine (Hgb) ≥ 9 g/dl
• Bloedplaatjes ≥ 80 x 10^9/L
• Serum totaal bilirubine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN)
• Aspartaataminotransferaat (AST) en alaninetransaminase (ALAT) ≤ 2,5 x ULN of ≤ 5 x ULN als levermetastasen aanwezig zijn
• Plasmacreatinefosfokinase (CK) < 1,5 x ULN
• Serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN of 24-uursklaring ≥ 50 ml/min

Uitsluitingscriteria:

• Asymptomatische of minimaal symptomatische patiënten met docetaxel-naïeve gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker
• Patiënten die een grote operatie hebben ondergaan binnen 4 weken na aanvang van de studiemedicatie
• Patiënten met gelijktijdig ongecontroleerde medische aandoeningen die hun deelname aan het onderzoek kunnen belemmeren of mogelijk de interpretatie van de onderzoeksgegevens kunnen beïnvloeden
• Patiënten die geen orale geneesmiddelen kunnen innemen of met een gebrek aan fysieke integriteit van het bovenste deel van het maagdarmkanaal of met bekende malabsorptiesyndromen (bijv. colitis ulcerosa, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom of resectie van de dunne darm)
• Patiënten die eerder zijn behandeld met systemische LDE225 of met andere Hh-pathway-remmers
• Patiënten met actieve ongecontroleerde of symptomatische metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS).
• Geschiedenis van overgevoeligheid voor LDE225 of voor geneesmiddelen van vergelijkbare chemische klassen
• Patiënten met neuromusculaire aandoeningen (bijv. inflammatoire myopathieën, spierdystrofie, amyotrofische laterale sclerose en spinale musculaire atrofie) of gelijktijdig worden behandeld met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze rabdomyolyse veroorzaken, zoals 3-hydroxy-3-methylglutaryl-co-enzym A (HMG CoA)-remmers (statines), clofibraat en gemfibrozil, en dat kan niet worden stopgezet ten minste 2 weken voorafgaand aan de start van de behandeling met LDE225. Als het essentieel is dat de patiënt op een statine blijft om hyperlipidemie onder controle te houden, mag alleen pravastatine met extra voorzichtigheid worden gebruikt
• Patiënten die van plan zijn om na aanvang van de studiebehandeling aan een nieuw regime van zware inspanning te beginnen: Spieractiviteiten, zoals zware inspanning, die kunnen leiden tot significante verhogingen van de plasma-CK-spiegels, moeten tijdens de LDE225-behandeling worden vermeden
• Patiënten die hebben deelgenomen aan een experimenteel geneesmiddelenonderzoek binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van wat langer is, na aanvang van de behandeling met LDE225
• Patiënten die naast Docetaxel ook andere antineoplastische therapie krijgen (bijv. chemotherapie, doelgerichte therapie of radiotherapie) gelijktijdig of binnen 2 weken na aanvang van de behandeling met LDE225
• Patiënten die worden behandeld met medicijnen waarvan bekend is dat ze matige en sterke remmers of inductoren zijn van Cytochroom P450 3A4/5 (CYP3A4/5) of geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door Cytochroom P450 2B6 (CYP2B6) of Cytochroom P450 2C9 (CYP2C9) met een smalle therapeutische breedte, en dat kan niet worden stopgezet voordat de behandeling met LDE225 is gestart. Medicijnen die sterke CYP3A4/5-remmers zijn, moeten ten minste 7 dagen worden gestaakt en sterke CYP3A/5-inductoren gedurende ten minste 2 weken voordat de behandeling met LDE225 wordt gestart.
• Patiënten die het gebruik van warfarine (substraat van CYP2C9) nodig hebben, kunnen niet worden ingeschreven aangezien LDE225 een competitieve remmer van CYP2C9 is op basis van in vitro gegevens
• Verminderde hartfunctie of klinisch significante hartziekte, waaronder een van de volgende: Angina pectoris binnen 3 maanden Acuut myocardinfarct binnen 3 maanden QTcF > 450 msec voor mannen en > 470 msec voor vrouwen op het screenings-ECG Een medische voorgeschiedenis van klinisch significante ECG-afwijkingen of een familiegeschiedenis van verlengd QT-intervalsyndroom Andere klinisch significante hartaandoeningen (bijv. congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, voorgeschiedenis van labiele hypertensie of voorgeschiedenis van slechte naleving van een antihypertensivum)
• Voorafgaand aan deelname aan het onderzoek moet elke ECG-afwijking door de onderzoeker worden gedocumenteerd als niet medisch relevant