LDE225 + docetaxel/prednison pro Adv/Met kastračně rezistentní karcinom prostaty s progresí onemocnění po docetaxelu

Kritéria pro zařazení:

• Mužští pacienti ve věku 18 let nebo starší
• Histologicky dokumentovaný adenokarcinom prostaty s progresivním systémovým onemocněním (klinicky metastatické onemocnění, jak je dokumentováno na snímcích kostí, CT nebo MRI) onemocnění navzdory kastračním hladinám testosteronu v důsledku orchiektomie nebo antagonisty hormonu uvolňujícího luteinizační hormon (LHRH)
• Musí podstoupit předchozí léčbu docetaxelem se známkami progrese onemocnění A mít alespoň jednu (např. Abirateron acetát, Enzalutamid, Cabazitaxel, Radium-223) ze čtyř terapií schválených FDA
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Alespoň jedno měřitelné místo onemocnění (jak je definováno kritérii hodnocení odpovědi u solidních nádorů) nebo podle potřeby jiná specifická kritéria hodnocení odpovědi
• Schopný polykat a uchovávat perorální léky
• Musí mít kastrovanou hladinu testosteronu (=/< 50 ng/dl nebo 1,7 nmol/l). Kastrační stav musí být udržován kontinuálními analogy hormonu uvolňujícího gonadotropin (GnRH), pokud pacient nepodstoupil chirurgickou orchiektomii
• Vysazení všech antiandrogenů (kromě analogů GnRH – pacienti budou pokračovat v léčbě analogy GnRH, aby se během studie udržely hladiny kastrátů), antineoplastická nebo testovaná léčba =/> 4 týdny (6 týdnů u bikalutamidu)
• Musí mít zdokumentované progresivní onemocnění k předchozí linii terapie podle kritérií pracovní skupiny 2 pro rakovinu prostaty (PCWG2): pacienti, kteří progredovali pouze na základě vzestupu prostatického specifického antigenu (PSA), měli mít sekvenci stoupajících hodnot při 3 po sobě jdoucích příležitostech alespoň v týdenních intervalech a měla by mít minimální hladinu 5,0 ng/ml pro vstup; pacienti, u kterých se projevila progrese onemocnění podle kritérií pro hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST), jsou způsobilí nezávisle na PSA; vhodní jsou pacienti, kteří se podle PCWG2 projevují pouze progresivním onemocněním kostí.
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l
• Hemoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dl
• Krevní destičky ≥ 80 x 10^9/l
• Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN)
• Aspartátaminotransferát (AST) a alanintransamináza (ALT) ≤ 2,5 x ULN nebo ≤ 5 x ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy
• Plazmatická kreatinfosfokináza (CK) < 1,5 x ULN
• Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo 24hodinová clearance ≥ 50 ml/min

Kritéria vyloučení:

• Asymptomatičtí nebo minimálně symptomatickí pacienti s metastatickým kastračně rezistentním karcinomem prostaty dosud neléčeným docetaxelem
• Pacienti, kteří podstoupili velký chirurgický zákrok do 4 týdnů od zahájení studijní medikace
• Pacienti se souběžnými nekontrolovanými zdravotními stavy, které mohou narušovat jejich účast ve studii nebo potenciálně ovlivnit interpretaci údajů ze studie
• Pacienti neschopní užívat léky perorálně nebo s nedostatečnou fyzickou integritou horního gastrointestinálního traktu nebo se známými malabsorpčními syndromy (např. ulcerózní kolitida, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo resekce tenkého střeva)
• Pacienti, kteří byli dříve léčeni systémovým LDE225 nebo jinými inhibitory Hh dráhy
• Pacienti, kteří mají aktivní nekontrolované nebo symptomatické metastázy centrálního nervového systému (CNS).
• Anamnéza přecitlivělosti na LDE225 nebo na léky podobných chemických tříd
• Pacienti s neuromuskulárními poruchami (např. zánětlivé myopatie, svalová dystrofie, amyotrofická laterální skleróza a spinální svalová atrofie) nebo jsou souběžně léčeni léky, o kterých je známo, že způsobují rhabdomyolýzu, jako jsou inhibitory 3-hydroxy-3-methylglutaryl-koenzymu A (HMG CoA) (statiny), klofibrát a gemfibrozil, a které nelze přerušit alespoň 2 týdny před zahájením léčby LDE225. Pokud je nezbytné, aby pacient zůstal na statinu ke kontrole hyperlipidemie, lze se zvýšenou opatrností používat pouze pravastatin
• Pacienti, kteří plánují po zahájení studijní léčby zahájit nový režim usilovného cvičení: Během léčby LDE225 by se měli vyvarovat svalových aktivit, jako je namáhavé cvičení, které mohou vést k významnému zvýšení hladin CK v plazmě.
• Pacienti, kteří se zúčastnili experimentální lékové studie během 4 týdnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší, od zahájení léčby LDE225
• Pacienti, kteří dostávají jinou protinádorovou léčbu kromě docetaxelu (např. chemoterapie, cílená terapie nebo radioterapie) současně nebo do 2 týdnů od zahájení léčby LDE225
• Pacienti, kteří jsou léčeni léky, o kterých je známo, že jsou středně silnými a silnými inhibitory nebo induktory cytochromu P450 3A4/5 (CYP3A4/5) nebo léky metabolizovanými cytochromem P450 2B6 (CYP2B6) nebo cytochromem P450 2C9 (CYP2C9), které mají úzký terapeutický index, a které nelze přerušit před zahájením léčby LDE225. Léky, které jsou silnými inhibitory CYP3A4/5, by měly být vysazeny alespoň 7 dní a silné induktory CYP3A/5 alespoň 2 týdny před zahájením léčby LDE225
• Pacienti, kteří vyžadují použití warfarinu (substrát CYP2C9), nemohou být zařazeni, protože LDE225 je kompetitivní inhibitor CYP2C9 na základě údajů in vitro
• Porucha srdeční funkce nebo klinicky významné onemocnění srdce, včetně některého z následujících: Angina pectoris do 3 měsíců Akutní infarkt myokardu do 3 měsíců QTcF > 450 ms pro muže a > 470 ms pro ženy na screeningovém EKG Anamnéza klinicky významná Abnormality EKG nebo rodinná anamnéza syndromu prodlouženého QT intervalu Jiné klinicky významné srdeční onemocnění (např. městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, labilní hypertenze v anamnéze nebo špatná kompliance s antihypertenzním režimem v anamnéze)
• Před vstupem do studie musí zkoušející zdokumentovat jakoukoli abnormalitu EKG jako nerelevantní z lékařského hlediska