LDE225 + Docetaxel/Prednison för Adv/Met Kastratresistent prostatacancer med sjukdomsprogression efter Docetaxel

Inklusionskriterier:

• Manliga patienter 18 år eller äldre
• Histologiskt dokumenterad prostataadenokarcinom med progressiv systemisk (kliniskt metastaserad sjukdom som dokumenterats i ben-, CT- eller MRI-undersökningar) sjukdom trots kastratnivåer av testosteron på grund av orkiektomi eller luteiniserande hormonfrisättande hormon (LHRH) antagonist
• Måste ha fått tidigare Docetaxel-behandling med tecken på sjukdomsprogression OCH ha minst en (t.ex. Abiraterone Acetate, Enzalutamide, Cabazitaxel, Radium-223) av de fyra FDA-godkända terapierna
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0-1
• Minst ett mätbart sjukdomsställe (enligt definitionen av responsevalueringskriterier i solida tumörer) eller andra specifika responsbedömningskriterier som är lämpligt
• Kan svälja och behålla oral medicin
• Måste ha en kastratnivå av testosteron (=/< 50ng/dl eller 1,7nmol/L). Kastratstatus måste upprätthållas av fortsatta gonadotropinfrisättande hormon (GnRH) analoger om inte patienten har genomgått kirurgisk orkiektomi
• Avbrytande av all antiandrogen (utom GnRH-analoger - patienter kommer att fortsätta på GnRH-analoger för att bibehålla kastratnivåer under studien), antineoplastisk eller undersökningsbehandling =/> 4 veckor (6 veckor för bicalutamid)
• Måste ha dokumenterat progressiv sjukdom till den tidigare behandlingslinjen enligt kriterierna för prostatacancerarbetsgrupp 2 (PCWG2): patienter som utvecklats enbart baserat på att prostataspecifikt antigen (PSA) stiger, borde ha haft en sekvens med stigande värden vid 3 på varandra följande tillfällen med minst 1 veckas intervall och bör ha 5,0 ng/ml miniminivå för inträde; patienter som visade sjukdomsprogression enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) är kvalificerade oberoende av PSA; patienter som uppenbarar sig med ben endast progressiv sjukdom, enligt PCWG2 är berättigade.
• Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
• Hemoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dL
• Trombocyter ≥ 80 x 10^9/L
• Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 x övre normalgräns (ULN)
• Aspartataminotransferat (AST) och alanintransaminas (ALT) ≤ 2,5 x ULN eller ≤ 5 x ULN om levermetastaser förekommer
• Plasmakreatinfosfokinas (CK) < 1,5 x ULN
• Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller 24-timmars clearance ≥ 50 ml/min

Exklusions kriterier:

• Asymtomatiska eller minimalt symtomatiska patienter med docetaxel naiva metastaserande kastrationsresistent prostatacancer
• Patienter som har genomgått en större operation inom 4 veckor efter påbörjad studiemedicinering
• Patienter med samtidiga okontrollerade medicinska tillstånd som kan störa deras deltagande i studien eller potentiellt påverka tolkningen av studiedata
• Patienter som inte kan ta orala läkemedel eller med bristande fysisk integritet i den övre mag-tarmkanalen eller kända malabsorptionssyndrom (t.ex. ulcerös kolit, okontrollerat illamående, kräkningar, diarré, malabsorptionssyndrom eller tunntarmsresektion)
• Patienter som tidigare har behandlats med systemisk LDE225 eller med andra Hh-väghämmare
• Patienter som har aktiva okontrollerade eller symtomatiska metastaser i centrala nervsystemet (CNS).
• Anamnes med överkänslighet mot LDE225 eller mot läkemedel av liknande kemiska klasser
• Patienter som har neuromuskulära störningar (t. inflammatoriska myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateralskleros och spinal muskelatrofi) eller är på samtidig behandling med läkemedel som är känt för att orsaka rabdomyolys, såsom 3-hydroxi-3-metylglutaryl-koenzym A (HMG CoA)-hämmare (statiner), klofibrat och gemfibrozil, och som inte kan avbrytas minst 2 veckor innan behandling med LDE225 påbörjas. Om det är viktigt att patienten stannar på en statin för att kontrollera hyperlipidemi, får endast pravastatin användas med extra försiktighet
• Patienter som planerar att påbörja en ny ansträngande träningsregim efter påbörjad studiebehandling: Muskelaktiviteter, såsom ansträngande träning, som kan resultera i signifikanta ökningar av plasma CK-nivåer bör undvikas under behandling med LDE225
• Patienter som har deltagit i en experimentell läkemedelsstudie inom 4 veckor eller 5 halveringstider, beroende på vilken som är längre, efter att behandlingen med LDE225 påbörjats
• Patienter som får annan antineoplastisk behandling förutom Docetaxel (t. kemoterapi, riktad terapi eller strålbehandling) samtidigt eller inom 2 veckor efter påbörjad behandling med LDE225
• Patienter som får behandling med läkemedel som är kända för att vara måttliga och starka hämmare eller inducerare av Cytokrom P450 3A4/5 (CYP3A4/5) eller läkemedel som metaboliseras av Cytokrom P450 2B6 (CYP2B6) eller Cytokrom P450 2C9 (CYP2C9) som har terapeutiskt index, arrow och som inte kan avbrytas innan behandlingen med LDE225 påbörjas. Läkemedel som är starka CYP3A4/5-hämmare bör avbrytas minst 7 dagar och starka CYP3A/5-inducerare i minst 2 veckor innan behandling med LDE225 påbörjas
• Patienter som behöver använda warfarin (substrat för CYP2C9) kan inte inkluderas eftersom LDE225 är en kompetitiv hämmare av CYP2C9 baserat på in vitro-data
• Nedsatt hjärtfunktion eller kliniskt signifikant hjärtsjukdom, inklusive något av följande: Angina pectoris inom 3 månader Akut hjärtinfarkt inom 3 månader QTcF > 450 msek för män och > 470 msek för kvinnor på screening-EKG En tidigare medicinsk historia med kliniskt signifikant EKG-avvikelser eller en familjehistoria med förlängt QT-intervallsyndrom Annan kliniskt signifikant hjärtsjukdom (t. kongestiv hjärtsvikt, okontrollerad hypertoni, historia av labil hypertoni eller tidigare dålig överensstämmelse med en antihypertensiv regim)
• Innan studien påbörjas måste varje EKG-avvikelse dokumenteras av utredaren som inte medicinskt relevant