LDE225 + docétaxel/prednisone pour le cancer de la prostate Adv/Met résistant à la castration avec progression de la maladie après le docétaxel

Critère d'intégration:

• Patients masculins de 18 ans ou plus
• Adénocarcinome de la prostate histologiquement documenté avec une maladie systémique progressive (maladie cliniquement métastatique documentée dans les os, la tomodensitométrie ou l'IRM) malgré des niveaux castrés de testostérone dus à une orchidectomie ou à un antagoniste de l'hormone de libération de l'hormone lutéinisante (LHRH)
• Doit avoir reçu un traitement antérieur par Docétaxel avec preuve de progression de la maladie ET en avoir au moins un (par ex. Acétate d'abiratérone, Enzalutamide, Cabazitaxel, Radium-223) des quatre thérapies approuvées par la FDA
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Au moins un site mesurable de la maladie (tel que défini par les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides) ou d'autres critères d'évaluation de la réponse spécifiques, le cas échéant
• Capable d'avaler et de retenir des médicaments oraux
• Doit avoir un niveau de testostérone castré (=/< 50ng/dl ou 1,7nmol/L). Le statut de castration doit être maintenu par la poursuite des analogues de l'hormone de libération des gonadotrophines (GnRH) à moins que le patient n'ait subi une orchidectomie chirurgicale
• Arrêt de tous les anti-androgènes (à l'exception des analogues de la GnRH - les patients continueront à prendre des analogues de la GnRH pour maintenir les niveaux de castration pendant l'étude), traitement anti-néoplasique ou expérimental =/> 4 semaines (6 semaines pour le bicalutamide)
• Doit avoir documenté une maladie progressive vers la ligne de traitement précédente selon les critères du groupe de travail sur le cancer de la prostate 2 (PCWG2) : les patients qui ont progressé en se basant uniquement sur l'augmentation de l'antigène spécifique de la prostate (PSA) doivent avoir eu une séquence de valeurs croissantes à 3 occasions consécutives d'au moins 1 semaine d'intervalle et doit avoir un niveau minimum de 5,0 ng/mL pour l'entrée ; les patients qui ont manifesté une progression de la maladie selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) sont éligibles indépendamment du PSA ; les patients qui manifestent une maladie osseuse uniquement progressive, selon le PCWG2, sont éligibles.
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
• Hémoglobine (Hb) ≥ 9 g/dL
• Plaquettes ≥ 80 x 10^9/L
• Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN)
• Aspartate Aminotransferate (AST) et Alanine Transaminase (ALT) ≤ 2,5 x LSN ou ≤ 5 x LSN si des métastases hépatiques sont présentes
• Créatine phosphokinase plasmatique (CK) < 1,5 x LSN
• Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN ou clairance sur 24 heures ≥ 50 ml/min

Critère d'exclusion:

• Patients asymptomatiques ou peu symptomatiques atteints d'un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration naïf de docétaxel
• Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines suivant le début du traitement à l'étude
• Patients présentant des conditions médicales non contrôlées concomitantes qui peuvent interférer avec leur participation à l'étude ou potentiellement affecter l'interprétation des données de l'étude
• Patients incapables de prendre des médicaments oraux ou présentant un manque d'intégrité physique du tractus gastro-intestinal supérieur ou des syndromes de malabsorption connus (par exemple, colite ulcéreuse, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption ou résection de l'intestin grêle)
• Patients ayant déjà été traités par LDE225 systémique ou par d'autres inhibiteurs de la voie Hh
• Patients présentant des métastases actives non contrôlées ou symptomatiques du système nerveux central (SNC)
• Antécédents d'hypersensibilité au LDE225 ou à des médicaments de classes chimiques similaires
• Les patients qui ont des troubles neuromusculaires (par ex. myopathies inflammatoires, dystrophie musculaire, sclérose latérale amyotrophique et amyotrophie spinale) ou si vous suivez un traitement concomitant avec des médicaments connus pour provoquer une rhabdomyolyse, tels que les inhibiteurs de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme A (HMG CoA) (statines), le clofibrate et le gemfibrozil, et qui ne peuvent pas être interrompus au moins 2 semaines avant le début du traitement par LDE225. S'il est essentiel que le patient reste sous statine pour contrôler l'hyperlipidémie, seule la pravastatine peut être utilisée avec une prudence supplémentaire.
• Patients qui envisagent de se lancer dans un nouveau programme d'exercice intense après le début du traitement à l'étude : les activités musculaires, telles que l'exercice intense, qui peuvent entraîner une augmentation significative des taux plasmatiques de CK doivent être évitées pendant le traitement par LDE225
• Patients ayant participé à une étude expérimentale sur un médicament dans les 4 semaines ou 5 demi-vies, selon la plus longue des deux, suivant le début du traitement par LDE225
• Les patients qui reçoivent un autre traitement antinéoplasique en plus du docétaxel (par ex. chimiothérapie, thérapie ciblée ou radiothérapie) simultanément ou dans les 2 semaines suivant le début du traitement par LDE225
• Les patients qui reçoivent un traitement avec des médicaments connus pour être des inhibiteurs ou des inducteurs modérés et puissants du cytochrome P450 3A4/5 (CYP3A4/5) ou des médicaments métabolisés par le cytochrome P450 2B6 (CYP2B6) ou le cytochrome P450 2C9 (CYP2C9) qui ont un index thérapeutique étroit, et qui ne peuvent pas être interrompus avant le début du traitement par LDE225. Les médicaments qui sont de puissants inhibiteurs du CYP3A4/5 doivent être arrêtés au moins 7 jours et les puissants inducteurs du CYP3A/5 pendant au moins 2 semaines avant de commencer le traitement par LDE225
• Les patients qui nécessitent l'utilisation de warfarine (substrat du CYP2C9) ne peuvent pas être recrutés car le LDE225 est un inhibiteur compétitif du CYP2C9 basé sur des données in vitro
• Fonction cardiaque altérée ou maladie cardiaque cliniquement significative, y compris l'un des éléments suivants : Angine de poitrine dans les 3 mois Infarctus aigu du myocarde dans les 3 mois QTcF > 450 msec pour les hommes et > 470 msec pour les femmes à l'ECG de dépistage Antécédents médicaux de Anomalies de l'ECG ou antécédents familiaux de syndrome de l'intervalle QT prolongé Autre maladie cardiaque cliniquement significative (par ex. insuffisance cardiaque congestive, hypertension non contrôlée, antécédents d'hypertension labile ou antécédents de mauvaise observance d'un traitement antihypertenseur)
• Avant l'entrée dans l'étude, toute anomalie ECG doit être documentée par l'investigateur comme n'étant pas médicalement pertinente