LDE225 + Docetaxel/Prednison for Adv/Met kastratresistent prostatakreft m/ sykdomsprogresjon etter Docetaxel

Inklusjonskriterier:

• Mannlige pasienter 18 år eller eldre
• Histologisk dokumentert prostata-adenokarsinom med progressiv systemisk (klinisk metastatisk sykdom som dokumentert i ben-, CT- eller MR-skanninger) sykdom til tross for kastratnivåer av testosteron på grunn av orkiektomi eller luteiniserende hormonfrigjørende hormon (LHRH) antagonist
• Må ha mottatt tidligere Docetaxel-behandling med tegn på sykdomsprogresjon OG ha minst én (f.eks. Abiraterone Acetate, Enzalutamide, Cabazitaxel, Radium-223) av de fire FDA-godkjente terapiene
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0-1
• Minst ett målbart sted for sykdom (som definert av responsevalueringskriterier i solide svulster) eller andre spesifikke responsvurderingskriterier etter behov
• Kan svelge og beholde orale medisiner
• Må ha et kastratnivå av testosteron (=/< 50ng/dl eller 1,7nmol/L). Kastratstatus må opprettholdes ved fortsatt gonadotropin-frigjørende hormon (GnRH) analoger med mindre pasienten har gjennomgått kirurgisk orkiektomi
• Seponering av alle anti-androgen (unntatt GnRH-analoger - pasienter vil fortsette på GnRH-analoger for å opprettholde kastratnivåer under studien), anti-neoplastisk eller undersøkelsesbehandling =/> 4 uker (6 uker for bicalutamid)
• Må ha dokumentert progressiv sykdom i forhold til forrige behandlingslinje i henhold til kriteriene for prostatakreftarbeidsgruppe 2 (PCWG2): pasienter som progredierte utelukkende basert på økning av prostataspesifikt antigen (PSA), skulle ha hatt en sekvens med stigende verdier ved 3 påfølgende anledninger med minst 1 ukes intervaller og bør ha 5,0 ng/ml minimumsnivå for inngang; pasienter som viste sykdomsprogresjon i henhold til responsevalueringskriteriene i solide svulster (RECIST) er kvalifisert uavhengig av PSA; Pasienter som manifesterer seg med kun progressiv sykdom, ifølge PCWG2, er kvalifisert.
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
• Hemoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dL
• Blodplater ≥ 80 x 10^9/L
• Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN)
• Aspartataminotransferat (AST) og alanintransaminase (ALT) ≤ 2,5 x ULN eller ≤ 5 x ULN hvis levermetastaser er tilstede
• Plasma kreatinfosfokinase (CK) < 1,5 x ULN
• Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller 24-timers clearance ≥ 50 ml/min.

Ekskluderingskriterier:

• Asymptomatiske eller minimalt symptomatiske pasienter med docetaxel naive metastatisk kastrasjonsresistent prostatakreft
• Pasienter som har hatt større operasjoner innen 4 uker etter oppstart av studiemedisinering
• Pasienter med samtidige ukontrollerte medisinske tilstander som kan forstyrre deres deltakelse i studien eller potensielt påvirke tolkningen av studiedataene
• Pasienter som ikke kan ta orale medisiner eller med manglende fysisk integritet i den øvre mage-tarmkanalen eller kjente malabsorpsjonssyndromer (f.eks. ulcerøs kolitt, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom eller tynntarmsreseksjon)
• Pasienter som tidligere har blitt behandlet med systemisk LDE225 eller med andre Hh pathway-hemmere
• Pasienter som har aktive ukontrollerte eller symptomatiske metastaser i sentralnervesystemet (CNS).
• Anamnese med overfølsomhet overfor LDE225 eller legemidler av lignende kjemiske klasser
• Pasienter som har nevromuskulære lidelser (f. inflammatoriske myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateral sklerose og spinal muskelatrofi) eller er på samtidig behandling med legemidler som er kjent for å forårsake rabdomyolyse, slik som 3-hydroksy-3-metylglutaryl-koenzym A (HMG CoA)-hemmere (statiner), klofibrat og gemfibrozil, og som ikke kan seponeres minst 2 uker før oppstart av LDE225-behandling. Hvis det er viktig at pasienten forblir på et statin for å kontrollere hyperlipidemi, kan kun pravastatin brukes med ekstra forsiktighet
• Pasienter som planlegger å begynne på et nytt anstrengende treningsregime etter oppstart av studiebehandling: Muskelaktiviteter, som anstrengende trening, som kan resultere i betydelig økning i plasma CK-nivåer, bør unngås mens de er på LDE225-behandling
• Pasienter som har deltatt i en eksperimentell legemiddelstudie innen 4 uker eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst, etter oppstart av behandling med LDE225
• Pasienter som får annen antineoplastisk behandling i tillegg til Docetaxel (f. kjemoterapi, målrettet terapi eller strålebehandling) samtidig eller innen 2 uker etter oppstart av behandling med LDE225
• Pasienter som får behandling med medisiner kjent for å være moderate og sterke hemmere eller indusere av Cytokrom P450 3A4/5 (CYP3A4/5) eller legemidler metabolisert av Cytokrom P450 2B6 (CYP2B6) eller Cytokrom P450 2C9 (CYP2C9) som har terapeutisk indeks, arrow og som ikke kan avbrytes før du starter behandling med LDE225. Medisiner som er sterke CYP3A4/5-hemmere bør seponeres i minst 7 dager og sterke CYP3A/5-induktorer i minst 2 uker før oppstart av behandling med LDE225
• Pasienter som trenger bruk av warfarin (substrat av CYP2C9) kan ikke registreres da LDE225 er en konkurrerende hemmer av CYP2C9 basert på in vitro-data
• Nedsatt hjertefunksjon eller klinisk signifikant hjertesykdom, inkludert en av følgende: Angina pectoris innen 3 måneder Akutt hjerteinfarkt innen 3 måneder QTcF > 450 msek for menn og > 470 msek for kvinner på screening-EKG En tidligere medisinsk historie med klinisk signifikant EKG-avvik eller en familiehistorie med forlenget QT-intervallsyndrom Annen klinisk signifikant hjertesykdom (f. kongestiv hjertesvikt, ukontrollert hypertensjon, historie med labil hypertensjon, eller historie med dårlig overholdelse av et antihypertensivt regime)
• Før studieinngang må enhver EKG-avvik dokumenteres av utrederen som ikke medisinsk relevant