贝伐珠单抗、依托泊苷和顺铂联合全脑放疗治疗伴脑转移的乳腺癌 (A-Plus)
诱导贝伐珠单抗、依托泊苷和顺铂后进行全脑放疗 (WBRT) 与单独使用 WBRT 治疗未经治疗的脑转移的乳腺癌的随机 II 期研究
A-PLUS 试验的主要目的是评估和比较诱导 BEEP（贝伐珠单抗预处理，随后进行依托泊苷和顺铂）继以全麸放疗 (WBRT) 与单独 WBRT 在控制转移性乳腺癌脑转移 (BM) 方面的疗效以前未接受过 WBRT 的癌症 (MBC) 患者。
近2年，研究团队通过多中心II期研究（ClinicalTrials.gov）证明BEEP方案对WBRT进展的乳腺癌脑转移有高效治疗作用 标识符：NCT01281696）。 预处理的基本概念，即在化疗前 1 天开始使用贝伐珠单抗，是指贝伐珠单抗诱导的肿瘤血管正常化作用需要时间才能成熟。
研究人员假设，随着感应 BEEP 减小脑肿瘤的大小，WBRT 的有效性将最大化。 研究人员预计，无论亚型如何，这种综合方法都将为伴有 BM 的 MBC 患者带来更大的益处。
研究概览
详细说明
脑转移 (BM) 发生在约 20% 至 35% 的转移性乳腺癌 (MBC) 患者中。 与 MBC 全身治疗的最新进展相比，BM 的治疗还有很大的改进空间。 目前，不能手术/不适合放疗的脑转移的标准治疗是全脑放疗（WBRT），但中位总生存期（OS）仅为6~12个月，脑复发率高达30%~100% %。
在 MBC 中，70% 至 80% 的 BM 患者出现两个以上的脑转移瘤，并且不适合手术治疗和立体定向放射外科 (SRS)。 与孤立性或寡脑转移性肿瘤患者不同，对于这些患者，增加手术或 SRS 等局部治疗已被证明可以改善 OS 和复发率；对于多发性脑转移患者，WBRT 仍然是唯一的标准治疗方法，迫切需要改进。
由于血脑屏障（BBB）的保护，大脑一度被认为是全身性药物的“避难所”。 尽管一些临床前研究表明 BBB 在脑转移瘤的生长过程中可能会被破坏，但输送到脑组织的化疗药物量仍远低于血清中所能达到的量。 贝伐珠单抗是一种血管内皮生长因子抗体，已在临床前模型中显示出使肿瘤周围血管“正常化”的能力。 研究人员假设，随着贝伐珠单抗的加入，化疗药物依托泊苷和顺铂也被证明对 BM 具有一定的活性，它们将更有效地输送到曾经的“避难所”脑实质中，从而提高 BM 治疗的疗效.
最近，研究团队通过一项多中心II期研究证明，贝伐珠单抗预处理联合依托泊苷和顺铂（BEEP）是治疗乳腺癌放疗后脑转移的高效疗法。 预处理的基本概念，即在化疗前 1 天开始使用贝伐珠单抗，是指正常化效果需要时间才能成熟。 在那项研究中，招募了 35 名患者。 二十七名患者 (77.2%; 95%CI 59.9-89.6) 达到脑肿瘤体积反应，定义为在没有增加类固醇使用、新脑损伤发展或进行性神经系统症状的情况下，所有可测量脑损伤的体积总和减少≥50%。 中位随访 11.0 个月，中位 CNS 无进展生存期 (PFS) 为 6.7 个月（95% CI 5.1 至 8.3 个月），OS 为 9.4 个月（95% CI 7.3 至 11.5 个月）。
目前，拉帕替尼是唯一被证明对伴 BM 的 MBC 患者有效的分子靶向药物。 在未接受过 WBRT、HER2 阳性的 MBC 伴 BM 患者中，一线拉帕替尼加卡培他滨的 CNS 反应率为 65%。 然而，中位 CNS PFS 仍然短至 5.5 个月，令人失望，而且结果仅限于 HER2 阳性的 MBC 患者。
已经证明，脑肿瘤大小是 WBRT 失败的预测指标。 鉴于在我们的 II 期试验中 BEEP 对 BM 的高反应率，研究人员假设随着诱导 BEEP 减小 BM 的大小，WBRT 的有效性也将得到增强。 这种综合方法将对患有 BM 的 MBC 患者带来更大的益处，无论其亚型如何。 因此，研究人员计划进行这项随机 II 期试验，以评估诱导 BEEP 后进行 WBRT 的疗效。
A-PLUS 的子研究：脑部 MRI 和 PET 评估放疗和化疗治疗的脑转移患者的神经认知结果的综合研究。
A-PLUS 试验的参与者可能会被纳入该试验的另一项研究。 这项额外的前瞻性研究旨在调查接受放疗和化疗的脑转移患者的神经认知结果。 评估包括研究治疗前后的神经认知评估、系列 MRI 和 FDG PET-CT（综合 MR-PET）。 总共将招收 80 名参与者。 研究方案经 NTUH REC 批准，编号 201412046MINA。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
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Kaohsiung、台湾
- Kaohsiung Chang Gung Memorial Hospital
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New Taipei City、台湾
- Shuang Ho Hospital
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Taichung、台湾
- China Medical University Hospital
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Taipei、台湾、100
- National Taiwan University Hospital
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Taipei、台湾
- Mackay Memorial Hospital
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Taipei、台湾
- Taipei Veterans General Hospital
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Taipei、台湾、114
- Tri-Service General Hospital
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Taoyuan、台湾
- Chang Gung Memorial Hospital-Linkou
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 组织学证实的浸润性乳腺癌。
- 至少有一处可测量的脑转移瘤。 如果可测量的脑部病灶之前接受过立体定向放射外科手术，则该肿瘤必须是放射外科手术后的进行性病灶。
- 未接受 WBRT 的患者。
- 允许 HER2/neu 过表达或扩增且在 BM 诊断前接受过曲妥珠单抗治疗的患者，但将被告知其他可用的治疗方案，例如拉帕替尼加卡培他滨。
- Karnofsky 绩效评分 (KPS) 高于或等于 30%。
- 患者必须在随机分组前 14 天内测量到足够的器官功能和骨髓储备
- 年龄 20 至 75 岁。
- 患者的预期寿命超过3个月。
- 所有有生育能力的女性必须在开始治疗前 72 小时内进行阴性妊娠试验。
- 具有生殖潜力的患者必须在进入研究之前、研究参与期间以及治疗完成后 6 个月内使用有效的避孕措施（激素或避孕屏障方法；禁欲）。
- 患者（或代理人）必须能够遵守研究程序并签署知情同意书。
排除标准：
- 既往接受过贝伐单抗、索拉非尼、舒尼替尼或其他 VEGF 通路靶向治疗。
- 有疾病进展史或在先前的顺铂治疗期间发生疾病的患者。
- 经脑影像学检查确诊或经脑脊液细胞学检查确诊的软脑膜转移患者。
- 符合条件并愿意接受脑部手术或立体定向放射外科 (SRS) 作为 BM 初始治疗的患者。
- 具有出血风险的遗传性出血素质或凝血病的病史或证据。
- 血栓性疾病史。
- 活动性消化道出血。
- 有自我报告的颅内出血病史或既往颅脑影像学检查有出血证据的患者。
- 具有胃肠道梗阻临床体征或症状以及因梗阻需要肠外补液和/或营养的患者。
- 首次服用贝伐珠单抗后 6 个月内有腹瘘、胃肠道穿孔或腹腔内脓肿病史。
- 有临床意义的外周动脉闭塞性疾病。
- 过去 6 个月内发生过动脉血栓栓塞事件，包括短暂性脑缺血发作、脑血管意外、不稳定型心绞痛或心肌梗塞。
- 大咯血史（例如，≥ 1 茶匙鲜红色血液）。
- 除治愈的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌或宫颈原位癌外，5 年内的其他恶性肿瘤。
- 妨碍研究依从性的精神疾病或社会状况。
- 严重的不愈合伤口、溃疡或骨折。
- 入组前 28 天内进行过重大外科手术、开放式活检或重大外伤。
- 7 天内做过小手术。
- 同时服用慢性每日阿司匹林（> 325 mg/天）、双嘧达莫、噻氯匹定、氯吡格雷、西洛他唑、已知会抑制血小板功能的非甾体类抗炎药。
- 同时进行治疗性抗凝，但允许对静脉通路装置进行预防性抗凝。
- 对与研究药物具有相似化学成分的化合物的过敏反应史。
- 怀孕或哺乳。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：诱导 BEEP 方案
感应 BEEP 方案： 每3周一个周期共3个周期（约2个月）
WBRT： 3000cGy 分 10 次 |
贝伐单抗 15mg/kg IVF 第 1 天，依托泊苷 70 mg/m2 IVF QD，D2-4，顺铂 70 mg/m2 IVF 第 2 天，每 3 周重复一次，共 3 个周期
其他名称：
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无干预：单独WBRT
标准 WBRT： 3000cGy 分 10 次 |
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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脑特异性无进展生存期 (BS-PFS)
大体时间：2.5年
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根据 RECIST 1.1 评估和比较两个治疗组的脑特异性无进展生存期 (BS-PFS)。
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2.5年
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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2个月脑特异性客观反应率（BS-ORR）
大体时间：2个月
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基于容积分析（CNS 综合反应标准）比较两个治疗组的 2 个月大脑特异性客观反应率 (BS-ORR)。
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2个月
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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基于容量分析的 BS-PFS（CNS 复合响应标准）
大体时间：2.5年
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基于容积分析（CNS 综合反应标准）比较两个治疗组的 BS-PFS。
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2.5年
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基于体积分析的 8 个月 BS-PFSR（CNS 综合反应标准）
大体时间：8个月
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基于容积分析（CNS 综合反应标准）比较两个治疗组的 8 个月 BS-PFSR。
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8个月
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基于容量分析的 BS-ORR（CNS 复合响应标准）
大体时间：5个月
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基于体积分析（CNS 综合反应标准）评估和比较两个治疗组的 BS-ORR。
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5个月
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基于 RECIST 1.1 的 8 个月 BS-PFSR
大体时间：8个月
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根据 RECIST 1.1 比较两个治疗组的 8 个月 BS-PFSR。
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8个月
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无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）
大体时间：2.5年
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观察两个治疗组之间 PFS 和 OS 的差异。
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2.5年
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基于 RECIST 1.1 的 extra-CNS 肿瘤无进展生存期 (PFS)
大体时间：2.5年
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根据 RECIST 1.1 评估和比较两个治疗组的 CNS 外肿瘤无进展生存期 (PFS)（然后由医生/研究者选择全身治疗）。
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2.5年
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神经功能改善时间
大体时间：3个月
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评估两个治疗组之间神经功能改善时间的差异。
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3个月
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出现不良事件的参与者人数
大体时间：3个月
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根据 CTCAE 4.0 评估和比较两个治疗组的安全性。
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3个月
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Yen-Shen Lu, M.D, Ph.D.、National Taiwan Unversity Hospital
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (预期的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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