Bevacizumab, etoposide e cisplatino seguiti da radioterapia a cervello intero nel carcinoma mammario con metastasi cerebrali (A-Plus)

Le metastasi cerebrali (BM) si verificano in circa il 20-35% dei pazienti con carcinoma mammario metastatico (MBC). Contrariamente ai recenti progressi nel trattamento sistemico del MBC, c'è molto spazio per migliorare il trattamento del BM. Al momento, il trattamento standard per il midollo osseo inoperabile/non adatto alla radiochirurgia è la radioterapia dell'intero cervello (WBRT), ma con solo una sopravvivenza globale mediana (OS) da 6 a 12 mesi e un alto tasso di recidiva cerebrale che va dal 30% al 100%. %.

Nel MBC, dal 70% all'80% dei pazienti con BM presentano più di due tumori metastatici cerebrali e non sono candidati sia al trattamento chirurgico che alla radiochirurgia stereotassica (SRS). A differenza dei pazienti con tumori metastatici solitari o oligo-cerebrali, per i quali è stato dimostrato che l'aggiunta di trattamenti locali come la chirurgia o la SRS migliora l'OS e il tasso di recidiva; per i pazienti con metastasi cerebrali multiple, la WBRT è rimasta l'unico trattamento standard e si attendono disperatamente miglioramenti.

Un tempo il cervello era considerato un'area "santuario" per i farmaci sistemici a causa della protezione della barriera emato-encefalica (BBB). Sebbene alcuni studi preclinici suggeriscano che il BBB potrebbe essere interrotto durante la crescita del tumore metastatico cerebrale, la quantità di farmaci chemioterapici da somministrare al tessuto cerebrale era ancora molto inferiore a quella che si poteva ottenere nel siero. Bevacizumab, un anticorpo del fattore di crescita dell'endotelio vascolare, ha mostrato la capacità di "normalizzare" i vasi peritumorali in modelli preclinici. I ricercatori hanno ipotizzato che con l'aggiunta di bevacizumab, i farmaci chemioterapici - etoposide e cisplatino, che hanno dimostrato di avere anche una certa attività per la BM - saranno erogati in modo più efficiente nel parenchima cerebrale un tempo "santuario", aumentando così l'efficacia del trattamento della BM. .

Recentemente, il team di ricerca ha dimostrato che il precondizionamento del bevacizumab seguito da etoposide e cisplatino (BEEP) è un trattamento altamente efficace per le metastasi cerebrali del carcinoma mammario che progredisce dalla radioterapia mediante uno studio multicentrico di fase II. Il concetto di base del precondizionamento, riferito all'inizio del bevacizumab 1 giorno prima della chemioterapia, è che l'effetto di normalizzazione richiede tempo per maturare. In quello studio sono stati arruolati 35 pazienti. Ventisette pazienti (77,2%; IC 95% 59,9-89,6) raggiunto la risposta volumetrica del tumore al cervello, definita come una riduzione ≥50% della somma volumetrica di tutte le lesioni cerebrali misurabili in assenza di aumento dell'uso di steroidi, sviluppo di una nuova lesione cerebrale o sintomi neurologici progressivi. Con un follow-up mediano di 11,0 mesi, la sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana del sistema nervoso centrale è stata di 6,7 mesi (IC 95% da 5,1 a 8,3 mesi) e l'OS è stata di 9,4 mesi (IC 95% da 7,3 a 11,5 mesi).

Al momento, lapatinib è l'unico agente a bersaglio molecolare dimostrato efficace per i pazienti affetti da MBC con BM. Il tasso di risposta del sistema nervoso centrale di lapatinib più capecitabina in prima linea è stato del 65% nelle pazienti con MBC HER2-positive naïve al WBRT con BM. Tuttavia, la PFS mediana del sistema nervoso centrale è ancora deludentemente breve a 5,5 mesi e il risultato è limitato ai pazienti affetti da MBC che sono HER2-positivi.

È stato dimostrato che la dimensione del tumore al cervello è un predittore del fallimento del WBRT. Dato l'elevato tasso di risposta del BEEP per il BM nel nostro studio di fase II, i ricercatori hanno ipotizzato che, poiché il BEEP di induzione riduceva le dimensioni del BM, anche l'efficacia del WBRT sarebbe migliorata. Questo approccio integrato apporterà maggiori benefici ai pazienti affetti da MBC con BM, indipendentemente dal sottotipo. Pertanto, i ricercatori hanno in programma di condurre questo studio randomizzato di fase II per valutare l'efficacia del BEEP di induzione seguito da WBRT.

Sottostudio di A-PLUS: uno studio integrato di risonanza magnetica e PET del cervello nella valutazione degli esiti neurocognitivi dei pazienti con metastasi cerebrali trattati con radioterapia e chemioterapia.

I partecipanti allo studio A-PLUS possono essere arruolati in uno studio aggiuntivo di questo studio. Questo ulteriore studio prospettico mira a indagare gli esiti neurocognitivi dei pazienti con metastasi cerebrali trattati con radioterapia e chemioterapia. Le valutazioni includono valutazioni neurocognitive, MRI seriale e FDG PET-CT (Integrated MR-PET) prima e dopo il trattamento in studio. Saranno iscritti un totale di 80 partecipanti. Il protocollo dello studio è stato approvato da NTUH REC, n. 201412046MINA.