脳転移を伴う乳がんにおけるベバシズマブ、エトポシドおよびシスプラチンに続く全脳放射線療法 (A-Plus)
未治療の脳転移を伴う乳がんにおける導入ベバシズマブ、エトポシドおよびシスプラチンに続く全脳放射線療法（WBRT）とWBRT単独の無作為化第II相研究
A-PLUS試験の主な目的は、転移性乳房の脳転移（BM）の制御における導入BEEP（ベバシズマブのプレコンディショニング、その後のエトポシドおよびシスプラチン）とその後の全ふすま放射線療法（WBRT）の有効性を評価し、WBRT単独と比較することです。以前にWBRTを受けたことがないがん（MBC）患者。
過去 2 年間、研究チームは多施設第 II 相試験 (ClinicalTrials.gov 識別子: NCT01281696). 化学療法の 1 日前にベバシズマブを開始するというプレコンディショニングの基本概念は、ベバシズマブが誘発する腫瘍血管の正常化の効果が成熟するには時間がかかるということです。
研究者らは、導入 BEEP が脳腫瘍のサイズを縮小するにつれて、WBRT の有効性が最大化されるという仮説を立てました。 研究者は、この統合されたアプローチが、サブタイプに関係なく、BM を有する MBC 患者により大きな利益をもたらすと期待しています。
調査の概要
詳細な説明
脳転移 (BM) は、転移性乳癌 (MBC) 患者の約 20% から 35% で発生します。 MBC の全身治療における最近の進歩とは対照的に、BM の治療には多くの改善の余地があります。 現在、手術不能/放射線手術に適さない BM の標準治療は全脳放射線療法 (WBRT) ですが、全生存期間 (OS) の中央値は 6 ～ 12 か月にすぎず、脳再発率は 30% ～ 100 の範囲です。 %。
MBC では、BM 患者の 70% から 80% に 2 つ以上の脳転移腫瘍が見られ、外科的治療と定位放射線手術 (SRS) の両方の候補にはなりません。 孤立性または少脳転移性腫瘍の患者とは異なり、手術や SRS などの局所治療を追加すると、OS と再発率が改善することが示されています。複数の脳転移を有する患者にとって、WBRT は依然として唯一の標準治療であり、改善が切望されています。
脳はかつて、血液脳関門 (BBB) の保護により、全身薬の「聖域」領域と見なされていました。 いくつかの前臨床研究は、BBB が脳転移性腫瘍の成長中に破壊される可能性があることを示唆していますが、脳組織に送達される化学療法薬の量は、血清で達成できる量よりもはるかに低かった. 血管内皮増殖因子抗体であるベバシズマブは、前臨床モデルで腫瘍周囲の血管を「正常化」する能力を示しています。 研究者らは、ベバシズマブを追加することで、化学療法薬であるエトポシドとシスプラチンが BM に対してある程度の活性を示すことが示されているが、かつて「聖域」だった脳実質により効率的に送達され、BM 治療の有効性が高まるという仮説を立てた。 .
最近、研究チームは、ベバシズマブのプレコンディショニングとそれに続くエトポシドおよびシスプラチン (BEEP) が、放射線療法から進行した乳癌の脳転移に対する非常に効果的な治療法であることを、多施設共同第 II 相試験によって実証しました。 化学療法の 1 日前にベバシズマブを開始するというプレコンディショニングの基本概念は、正常化効果が成熟するには時間がかかるということです。 その研究では、35人の患者が登録されました。 27 人の患者 (77.2%; 95%CI 59.9-89.6) ステロイド使用の増加、新しい脳病変の発生、または進行性の神経学的症状がない場合に、すべての測定可能な脳病変の体積合計が 50% 以上減少することとして定義される脳腫瘍の体積反応を達成しました。 追跡期間中央値 11.0 か月で、CNS 無増悪生存期間 (PFS) 中央値は 6.7 か月 (95% CI 5.1 ～ 8.3 か月)、OS は 9.4 か月 (95% CI 7.3 ～ 11.5 か月) でした。
現在、ラパチニブは、BM を有する MBC 患者に有効であることが証明されている唯一の分子標的薬です。 ラパチニブとカペシタビンによる一次治療の CNS 反応率は、WBRT 未経験の HER2 陽性の BM を有する MBC 患者で 65% でした。 ただし、CNS PFS の中央値は 5.5 か月とまだ残念なほど短く、結果は HER2 陽性の MBC 患者に限られています。
脳腫瘍のサイズが WBRT 失敗の予測因子であることが実証されています。 第 II 相試験で BM に対する BEEP の応答率が高いことを考えると、研究者は、導入 BEEP によって BM のサイズが減少するにつれて、WBRT の有効性も高まるという仮説を立てました。 この統合されたアプローチは、サブタイプに関係なく、BM を有する MBC 患者により大きな利益をもたらします。 したがって、研究者はこの無作為化第 II 相試験を実施して、導入 BEEP とそれに続く WBRT の有効性を評価することを計画しています。
A-PLUS のサブ研究: 放射線療法および化学療法によって治療された脳転移患者の神経認知転帰の評価における脳の MRI および PET の統合研究。
A-PLUS 試験の参加者は、この試験の追加試験に登録される場合があります。 この追加の前向き研究は、放射線療法および化学療法によって治療された脳転移患者の神経認知転帰を調査することを目的としています。 評価には、試験治療前後の神経認知評価、連続 MRI および FDG PET-CT (統合 MR-PET) が含まれます。 合計80名の参加者が登録されます。 研究プロトコルは、NTUH REC、No. 201412046MINA によって承認されました。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究場所
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Kaohsiung、台湾
- Kaohsiung Chang Gung Memorial Hospital
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New Taipei City、台湾
- Shuang Ho Hospital
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Taichung、台湾
- China Medical University Hospital
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Taipei、台湾、100
- National Taiwan University Hospital
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Taipei、台湾
- Mackay Memorial Hospital
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Taipei、台湾
- Taipei Veterans General Hospital
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Taipei、台湾、114
- Tri-Service General Hospital
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Taoyuan、台湾
- Chang Gung Memorial Hospital-Linkou
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- 組織学的に確認された浸潤性乳がん。
- -少なくとも1つの測定可能な脳転移性腫瘍。 測定可能な脳病変が以前に定位放射線手術を受けたことがある場合、腫瘍は放射線手術後の進行性病変でなければなりません。
- WBRTを受けていない患者。
- HER2/neu の過剰発現または増幅があり、BM の診断前にトラスツズマブを投与されていた患者は許可されますが、ラパチニブとカペシタビンなどの他の利用可能な治療オプションについて通知されます。
- カルノフスキー パフォーマンス スコア (KPS) が 30% 以上。
- -患者は、無作為化前の14日以内に測定された適切な臓器機能と骨髄予備能を持っている必要があります
- 年齢 20 歳から 75 歳まで。
- 患者の平均余命は3か月以上です。
- 出産の可能性のあるすべての女性は、治療開始前の 72 時間以内に得られた妊娠検査で陰性でなければなりません。
- 生殖能力のある患者は、効果的な避妊法（ホルモンまたはバリア法による避妊法、禁欲）を使用する必要があります 研究への参加前、研究参加期間中、および治療終了後6か月間。
- 患者（または代理人）は、研究手順を順守し、インフォームドコンセントに署名できる必要があります。
除外基準:
- -ベバシズマブ、ソラフェニブ、スニチニブ、または他のVEGF経路標的療法による以前の治療。
- -以前のシスプラチン治療中に疾患の進行または発症した疾患の病歴がある患者。
- 軟髄膜転移があり、脳画像検査で診断されたか、脳脊髄液細胞診検査で確認された患者。
- -BMの初期治療として脳手術または定位放射線手術（SRS）を受ける資格があり、喜んで受ける患者。
- -出血のリスクを伴う遺伝性出血素因または凝固障害の病歴または証拠。
- 血栓性疾患の病歴。
- 活発な消化管出血。
- -自己報告された頭蓋内出血の病歴、または以前の頭蓋画像での出血の証拠がある患者。
- 胃腸閉塞の臨床徴候または症状があり、閉塞のために非経口水分補給および/または栄養が必要な患者。
- -ベバシズマブの初回投与から6か月以内の腹部瘻、消化管穿孔、または腹腔内膿瘍の病歴。
- -臨床的に重要な末梢動脈閉塞性疾患。
- 一過性脳虚血発作、脳血管障害、不安定狭心症、または心筋梗塞を含む、過去6か月以内の動脈血栓塞栓イベント。
- -肉眼的喀血の病歴（例：小さじ1杯以上の真っ赤な血液）。
- -治癒した基底細胞または扁平上皮皮膚がんまたは子宮頸部の上皮内がんを除く、5年以内の他の悪性腫瘍。
- -研究の遵守を妨げる精神疾患または社会的状況。
- 治癒しない深刻な傷、潰瘍、または骨折。
- -登録前28日以内の主要な外科的処置、開腹生検、または重大な外傷。
- -7日以内の以前の小さな手術。
- アスピリン (> 325 mg/日)、ジピリダモール、チクロピジン、クロピドグレル、シロスタゾール、血小板機能を阻害することが知られている非ステロイド性抗炎症剤の同時併用。
- 同時の治療的抗凝固療法ですが、静脈アクセスデバイスの予防的抗凝固療法は許可されています。
- -研究薬と同様の化学組成の化合物に対するアレルギー反応の病歴。
- 妊娠中または授乳中。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
|---|---|
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実験的：導入 BEEP レジメン
誘導 BEEP レジメン: 1サイクル3週間ごと、合計3サイクル（約2ヶ月）
WBRT: 10分割で3000cGy |
D1 にベバシズマブ 15mg/kg IVF、エトポシド 70mg/m2 IVF QD、D2-4、D2 にシスプラチン 70mg/m2 IVF、3 週間ごとに 3 サイクル繰り返す
他の名前：
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介入なし：WBRT単独
標準WBRT: 10分割で3000cGy |
この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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脳特異的無増悪生存期間 (BS-PFS)
時間枠：2.5年
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RECIST 1.1 に基づいて、2 つの治療群の脳特異的無増悪生存期間 (BS-PFS) を評価および比較します。
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2.5年
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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2 か月の脳固有の客観的応答率 (BS-ORR)
時間枠：2ヶ月
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容量分析 (CNS 複合反応基準) に基づいて、2 つの治療群の 2 か月の脳固有の客観的反応率 (BS-ORR) を比較します。
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2ヶ月
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その他の成果指標
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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容量分析に基づく BS-PFS (CNS 複合応答基準)
時間枠：2.5年
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容量分析 (CNS 複合応答基準) に基づいて 2 つの治療群の BS-PFS を比較する。
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2.5年
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容量分析に基づく 8 か月の BS-PFSR (CNS 複合反応基準)
時間枠：8ヶ月
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容積測定分析 (CNS 複合反応基準) に基づいて、2 つの治療群の 8 か月の BS-PFSR を比較します。
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8ヶ月
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容量分析に基づく BS-ORR (CNS 複合応答基準)
時間枠：5ヶ月
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容量分析 (CNS 複合応答基準) に基づいて 2 つの治療群の BS-ORR を評価および比較する。
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5ヶ月
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RECIST 1.1に基づく8ヶ月のBS-PFSR
時間枠：8ヶ月
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RECIST 1.1 に基づいて 2 つの治療群の 8 か月の BS-PFSR を比較します。
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8ヶ月
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無増悪生存期間 (PFS) と全生存期間 (OS)
時間枠：2.5年
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2 つの治療群間の PFS と OS の違いを観察します。
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2.5年
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RECIST 1.1に基づくCNS外腫瘍無増悪生存期間（PFS）
時間枠：2.5年
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RECIST 1.1に基づいて、2つの治療群のCNS外無増悪生存期間（PFS）を評価および比較すること（およびその後に医師/治験責任医師が全身療法を選択すること）。
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2.5年
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神経機能の改善までの時間
時間枠：3ヶ月
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2つの治療群間の神経機能の改善までの時間の差を評価すること。
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3ヶ月
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有害事象のある参加者の数
時間枠：3ヶ月
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CTCAE 4.0に従って、2つの治療群の安全性プロファイルを評価および比較すること。
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3ヶ月
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：Yen-Shen Lu, M.D, Ph.D.、National Taiwan Unversity Hospital
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (予想される)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。
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