Bevacizumab, etopósido y cisplatino seguidos de radioterapia total del cerebro en el cáncer de mama con metástasis cerebrales (A-Plus)

La metástasis cerebral (BM) ocurre en alrededor del 20% al 35% de los pacientes con cáncer de mama metastásico (MBC). En contraste con los avances recientes en el tratamiento sistémico de CMM, hay mucho espacio para mejorar el tratamiento de BM. En la actualidad, el tratamiento estándar para la BM inoperable/no apta para radiocirugía es la radioterapia de todo el cerebro (WBRT), pero con solo una mediana de supervivencia general (SG) de 6 a 12 meses y una alta tasa de recaída cerebral que oscila entre el 30 % y el 100 %. %

En CMM, del 70% al 80% de los pacientes con BM se presentan con más de dos tumores metastásicos cerebrales y no son candidatos para el tratamiento quirúrgico y la radiocirugía estereotáctica (SRS). A diferencia de los pacientes con tumores metastásicos solitarios u oligocerebrales, para quienes se ha demostrado que la adición de tratamientos locales, como cirugía o SRS, mejora la SG y la tasa de recaída; para los pacientes con metástasis cerebrales múltiples, la WBRT siguió siendo el único tratamiento estándar y se esperan desesperadamente mejoras.

El cerebro se consideró una vez como un área de "santuario" para los medicamentos sistémicos debido a la protección de la barrera hematoencefálica (BBB). Aunque algunos estudios preclínicos sugieren que la BBB podría interrumpirse durante el crecimiento del tumor metastásico cerebral, la cantidad de medicamentos de quimioterapia que se administraron al tejido cerebral aún fue mucho menor que la que se pudo lograr en el suero. Bevacizumab, un anticuerpo del factor de crecimiento endotelial vascular, ha demostrado la capacidad de "normalizar" los vasos peritumorales en modelos preclínicos. Los investigadores plantearon la hipótesis de que con la adición de bevacizumab, los medicamentos de quimioterapia (etopósido y cisplatino, que también demostraron tener cierta actividad para la BM) se administrarán de manera más eficiente en el parénquima cerebral que alguna vez fue un "santuario", aumentando así la eficacia del tratamiento de la BM. .

Recientemente, el equipo de investigación ha demostrado que el preacondicionamiento de bevacizumab seguido de etopósido y cisplatino (BEEP) es un tratamiento altamente eficaz para las metástasis cerebrales del cáncer de mama que progresan a partir de la radioterapia mediante un estudio multicéntrico de fase II. El concepto básico del preacondicionamiento, referido a comenzar bevacizumab 1 día antes de la quimioterapia, es que el efecto de normalización tarda en madurar. En ese estudio, se inscribieron 35 pacientes. Veintisiete pacientes (77,2%; IC95% 59,9-89,6) logró una respuesta volumétrica del tumor cerebral, definida como una reducción ≥50% en la suma volumétrica de todas las lesiones cerebrales medibles en ausencia de un uso creciente de esteroides, desarrollo de una nueva lesión cerebral o síntomas neurológicos progresivos. Con una mediana de seguimiento de 11,0 meses, la mediana de supervivencia libre de progresión (SSP) del SNC fue de 6,7 meses (IC del 95 %: 5,1 a 8,3 meses) y la SG fue de 9,4 meses (IC del 95 %: 7,3 a 11,5 meses).

En la actualidad, lapatinib es el único fármaco molecular dirigido que ha demostrado ser eficaz para pacientes con CMM con BM. La tasa de respuesta del SNC de lapatinib de primera línea más capecitabina fue del 65 % en pacientes con CMM HER2 positivo y sin tratamiento previo con WBRT con BM. Sin embargo, la mediana de SLP del SNC todavía es decepcionantemente corta a los 5,5 meses y el resultado se limita a los pacientes con CMM que son HER2 positivos.

Se ha demostrado que el tamaño del tumor cerebral es un predictor del fracaso de la WBRT. Dada la alta tasa de respuesta de BEEP para BM en nuestro ensayo de fase II, los investigadores plantearon la hipótesis de que a medida que la inducción BEEP disminuya el tamaño de BM, la efectividad de WBRT también mejoraría. Este enfoque integrado beneficiará más a los pacientes con CMM con BM, independientemente del subtipo. Por lo tanto, los investigadores planean realizar este ensayo aleatorizado de fase II para evaluar la eficacia de la inducción BEEP seguida de WBRT.

Subestudio de A-PLUS: un estudio integrado de resonancia magnética y PET del cerebro en la evaluación de los resultados neurocognitivos de pacientes con metástasis cerebrales tratados con radioterapia y quimioterapia.

Los participantes del ensayo A-PLUS pueden inscribirse en un estudio adicional de este ensayo. Este estudio prospectivo adicional tiene como objetivo investigar los resultados neurocognitivos de pacientes con metástasis cerebrales tratados con radioterapia y quimioterapia. Las evaluaciones incluyen evaluaciones neurocognitivas, resonancias magnéticas en serie y FDG PET-CT (MR-PET integrado) antes y después del tratamiento del estudio. Se inscribirán un total de 80 participantes. El protocolo de estudio fue aprobado por la NTUH REC, N° 201412046MINA.