Bevacizumab, Etoposid und Cisplatin, gefolgt von einer Ganzhirn-Strahlentherapie bei Brustkrebs mit Hirnmetastasen (A-Plus)

Hirnmetastasen (BM) treten bei etwa 20 % bis 35 % der Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs (MBC) auf. Im Gegensatz zu den jüngsten Fortschritten bei der systemischen Behandlung von MBC gibt es viel Raum für Verbesserungen bei der Behandlung von BM. Gegenwärtig ist die Standardbehandlung für inoperables/nicht für die Radiochirurgie geeignetes BM die Ganzhirnstrahlentherapie (WBRT), jedoch mit nur einem medianen Gesamtüberleben (OS) von 6 bis 12 Monaten und einer hohen Hirnrückfallrate von 30 % bis 100 %.

Bei MBC weisen 70 % bis 80 % der Patienten mit BM mehr als zwei hirnmetastasierende Tumore auf und sind weder für eine chirurgische Behandlung noch für eine stereotaktische Radiochirurgie (SRS) geeignet. Im Gegensatz zu Patienten mit solitärem oder oligo-hirnmetastasierendem Tumor, bei denen gezeigt wurde, dass die zusätzliche lokale Behandlung wie Operation oder SRS das OS und die Rückfallrate verbessert; Für Patienten mit multiplen Hirnmetastasen blieb die WBRT die einzige Standardbehandlung, und Verbesserungen werden dringend erwartet.

Das Gehirn galt einst aufgrund des Schutzes der Blut-Hirn-Schranke (BBB) ​​als „Zufluchtsort“ für systemische Medikamente. Obwohl einige präklinische Studien darauf hindeuten, dass die BHS während des Wachstums eines metastasierten Hirntumors gestört werden könnte, war die Menge an Chemotherapeutika, die an das Gehirngewebe abgegeben wurde, immer noch weit geringer als die, die im Serum erreicht werden konnte. Bevacizumab, ein Antikörper gegen den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor, hat in präklinischen Modellen die Fähigkeit gezeigt, die peri-tumoralen Gefäße zu „normalisieren“. Die Forscher stellten die Hypothese auf, dass mit der Zugabe von Bevacizumab die Chemotherapeutika Etoposid und Cisplatin, von denen gezeigt wurde, dass sie auch eine gewisse Aktivität für BM haben, effizienter in das einst „heilige“ Gehirnparenchym abgegeben werden, wodurch die Wirksamkeit der BM-Behandlung erhöht wird .

Kürzlich hat das Forschungsteam in einer multizentrischen Phase-II-Studie gezeigt, dass die Präkonditionierung mit Bevacizumab gefolgt von Etoposid und Cisplatin (BEEP) eine hochwirksame Behandlung für Hirnmetastasen von Brustkrebs nach einer Strahlentherapie ist. Das grundlegende Konzept der Präkonditionierung, wie es beim Beginn von Bevacizumab 1 Tag vor der Chemotherapie genannt wird, besteht darin, dass der Normalisierungseffekt Zeit braucht, um zu reifen. In diese Studie wurden 35 Patienten aufgenommen. Siebenundzwanzig Patienten (77,2 %; 95 % KI 59,9–89,6) erreichten eine volumetrische Reaktion des Gehirntumors, definiert als ≥50 % Reduktion der volumetrischen Summe aller messbaren Hirnläsionen ohne zunehmenden Steroidgebrauch, Entwicklung neuer Hirnläsionen oder fortschreitender neurologischer Symptome. Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 11,0 Monaten betrug das mediane progressionsfreie ZNS-Überleben (PFS) 6,7 Monate (95 % KI 5,1 bis 8,3 Monate) und das OS 9,4 Monate (95 % KI 7,3 bis 11,5 Monate).

Derzeit ist Lapatinib der einzige molekular zielgerichtete Wirkstoff, der sich bei MBC-Patienten mit BM als wirksam erwiesen hat. Die ZNS-Ansprechrate der Erstlinientherapie mit Lapatinib plus Capecitabin betrug 65 % bei WBRT-naiven, HER2-positiven MBC-Patienten mit BM. Allerdings ist das mittlere ZNS-PFS mit 5,5 Monaten immer noch enttäuschend kurz, und das Ergebnis beschränkt sich auf MBC-Patienten, die HER2-positiv sind.

Es wurde gezeigt, dass die Größe des Hirntumors ein Prädiktor für das Versagen der WBRT ist. Angesichts der hohen Ansprechrate von BEEP für BM in unserer Phase-II-Studie stellten die Forscher die Hypothese auf, dass die Wirksamkeit von WBRT ebenfalls verbessert würde, wenn die Induktion von BEEP die Größe von BM verringerte. Dieser integrierte Ansatz wird MBC-Patienten mit BM unabhängig vom Subtyp einen größeren Nutzen bringen. Daher planen die Forscher, diese randomisierte Phase-II-Studie durchzuführen, um die Wirksamkeit von Induktions-BEEP gefolgt von WBRT zu bewerten.

Unterstudie von A-PLUS: Eine integrierte Studie über MRT und PET des Gehirns zur Bewertung der neurokognitiven Ergebnisse von Patienten mit Hirnmetastasen, die mit Strahlen- und Chemotherapie behandelt wurden.

Die Teilnehmer der A-PLUS-Studie können in eine zusätzliche Studie dieser Studie aufgenommen werden. Diese zusätzliche prospektive Studie zielt darauf ab, die neurokognitiven Ergebnisse von Patienten mit Hirnmetastasen zu untersuchen, die mit Strahlen- und Chemotherapie behandelt wurden. Die Auswertungen umfassen neurokognitive Beurteilungen, serielle MRT und FDG-PET-CT (integrierte MR-PET) vor und nach der Studienbehandlung. Insgesamt werden 80 Teilnehmer eingeschrieben. Das Studienprotokoll wurde von der NTUH REC, Nr. 201412046MINA genehmigt.