Bevacizumabe, Etoposídeo e Cisplatina Seguidos de Radioterapia de Cérebro Total em Câncer de Mama com Metástases Cerebrais (A-Plus)

A metástase cerebral (BM) ocorre em cerca de 20% a 35% dos pacientes com câncer de mama metastático (MBC). Em contraste com os recentes avanços no tratamento sistêmico do MBC, há muito espaço para melhorias no tratamento da MB. Atualmente, o tratamento padrão para BM inoperável/não adequado para radiocirurgia é a radioterapia cerebral total (WBRT), mas com apenas uma sobrevida global média (OS) de 6 a 12 meses e uma alta taxa de recaída cerebral variando de 30% a 100 %.

No MBC, 70% a 80% dos pacientes com MB apresentam mais de dois tumores metastáticos cerebrais e não são candidatos ao tratamento cirúrgico e à radiocirurgia estereotáxica (SRS). Ao contrário de pacientes com tumores metastáticos solitários ou oligo-encefálicos, para os quais a adição de tratamentos locais, como cirurgia ou SRS, demonstrou melhorar a sobrevida e a taxa de recaída; para pacientes com múltiplas metástases cerebrais, o WBRT continua sendo o único tratamento padrão e as melhorias são aguardadas desesperadamente.

O cérebro já foi considerado uma área "santuário" para drogas sistêmicas devido à proteção da barreira hematoencefálica (BBB). Embora alguns estudos pré-clínicos sugiram que o BBB pode ser interrompido durante o crescimento do tumor metastático cerebral, a quantidade de medicamentos quimioterápicos entregues ao tecido cerebral ainda era muito menor do que o que poderia ser alcançado no soro. Bevacizumab, um anticorpo do fator de crescimento endotelial vascular, demonstrou a capacidade de "normalizar" os vasos peritumorais em modelos pré-clínicos. Os pesquisadores levantaram a hipótese de que, com a adição de bevacizumabe, os medicamentos quimioterápicos - etoposido e cisplatina, que demonstraram também ter alguma atividade para BM - serão administrados com mais eficiência no parênquima cerebral outrora "santuário", aumentando assim a eficácia do tratamento para BM .

Recentemente, a equipe de pesquisa demonstrou que o pré-condicionamento com bevacizumabe seguido de etoposido e cisplatina (BEEP) é um tratamento altamente eficaz para metástases cerebrais de câncer de mama progredindo da radioterapia por um estudo multicêntrico de fase II. O conceito básico de pré-condicionamento, referido ao início do bevacizumabe 1 dia antes da quimioterapia, é que o efeito de normalização leva tempo para amadurecer. Nesse estudo, 35 pacientes foram incluídos. Vinte e sete pacientes (77,2%; IC 95% 59,9-89,6) Atingiu a resposta volumétrica do tumor cerebral, definida como uma redução ≥50% na soma volumétrica de todas as lesões cerebrais mensuráveis ​​na ausência de aumento do uso de esteroides, desenvolvimento de nova lesão cerebral ou sintomas neurológicos progressivos. Com um acompanhamento médio de 11,0 meses, a mediana de sobrevida livre de progressão do SNC (PFS) foi de 6,7 meses (IC 95% 5,1 a 8,3 meses) e OS foi de 9,4 meses (IC 95% 7,3 a 11,5 meses).

Atualmente, o lapatinibe é o único agente de alvo molecular comprovadamente eficaz para pacientes com MBC com MB. A taxa de resposta do SNC de lapatinibe de primeira linha mais capecitabina foi de 65% em pacientes MBC virgens de WBRT, HER2-positivos com MB. No entanto, a PFS mediana do SNC ainda é decepcionantemente curta em 5,5 meses e o resultado é limitado a pacientes com MBC que são HER2-positivos.

Foi demonstrado que o tamanho do tumor cerebral é um preditor de falha do WBRT. Dada a alta taxa de resposta do BEEP para BM em nosso estudo de fase II, os pesquisadores levantaram a hipótese de que, como o BEEP de indução diminuiu o tamanho do BM, a eficácia do WBRT também seria aumentada. Esta abordagem integrada trará maior benefício para pacientes com MBC com MB, independentemente do subtipo. Assim, os investigadores planejam realizar este estudo randomizado de fase II para avaliar a eficácia do BEEP de indução seguido de WBRT.

Subestudo de A-PLUS: Um estudo integrado de ressonância magnética e PET do cérebro na avaliação de resultados neurocognitivos de pacientes com metástase cerebral tratados por radioterapia e quimioterapia.

Os participantes do estudo A-PLUS podem ser inscritos em um estudo adicional deste estudo. Este estudo prospectivo adicional visa investigar os resultados neurocognitivos de pacientes com metástases cerebrais tratados por radioterapia e quimioterapia. As avaliações incluem avaliações neurocognitivas, MRI serial e FDG PET-CT (Integrated MR-PET) antes e depois do tratamento do estudo. Ao todo serão 80 inscritos. O protocolo do estudo foi aprovado pelo NTUH REC, nº 201412046MINA.