Bevacizumab, Etoposide en Cisplatine Gevolgd door Whole Brain Radiotherapie bij borstkanker met hersenmetastasen (A-Plus)

Hersenmetastase (BM) komt voor bij ongeveer 20% tot 35% van de patiënten met uitgezaaide borstkanker (MBC). In tegenstelling tot de recente vooruitgang in de systemische behandeling van MBC, is er veel ruimte voor verbetering in de behandeling van BM. Op dit moment is de standaardbehandeling voor niet-operabele/niet geschikt voor radiochirurgische BM hele-hersenradiotherapie (WBRT), maar met slechts een mediane totale overleving (OS) van 6 tot 12 maanden en een hoog hersenterugvalpercentage variërend van 30% tot 100 %.

Bij MBC wordt 70% tot 80% van de patiënten met BM gepresenteerd met meer dan twee metastatische hersentumoren en komen ze niet in aanmerking voor zowel chirurgische behandeling als stereotactische radiochirurgie (SRS). In tegenstelling tot patiënten met solitaire of oligo-hersenmetastatische tumoren, voor wie is aangetoond dat de toevoeging van lokale behandelingen zoals chirurgie of SRS de OS en het terugvalpercentage verbetert; voor patiënten met meerdere hersenmetastasen bleef WBRT de enige standaardbehandeling en wordt wanhopig gewacht op verbeteringen.

Hersenen werden ooit beschouwd als een "toevluchtsoord" voor systemische medicijnen vanwege de bescherming van de bloed-hersenbarrière (BBB). Hoewel sommige preklinische studies suggereren dat de bloed-hersenbarrière zou kunnen worden verstoord tijdens de groei van een metastatische hersentumor, was de hoeveelheid chemotherapie die aan het hersenweefsel werd afgegeven nog steeds veel lager dan in serum kon worden bereikt. Bevacizumab, een antilichaam tegen vasculaire endotheliale groeifactor, heeft in preklinische modellen aangetoond dat het de peritumorale vaten kan "normaliseren". De onderzoekers veronderstelden dat met de toevoeging van bevacizumab, de chemotherapiemedicijnen - etoposide en cisplatine, waarvan werd aangetoond dat ze ook enige activiteit voor BM hebben - efficiënter zullen worden afgeleverd in het eens "heilige" hersenparenchym, waardoor de werkzaamheid van BM-behandeling wordt vergroot. .

Onlangs heeft het onderzoeksteam aangetoond dat preconditionering met bevacizumab gevolgd door etoposide en cisplatine (BEEP) een zeer effectieve behandeling is voor hersenmetastasen van borstkanker voortschrijdend na radiotherapie door een fase II-studie in meerdere centra. Het basisconcept van preconditionering, zoals het starten van bevacizumab 1 dag voor chemotherapie, is dat het normalisatie-effect tijd nodig heeft om te rijpen. In die studie waren 35 patiënten ingeschreven. Zevenentwintig patiënten (77,2%; 95%CI 59,9-89,6) bereikte volumetrische respons van de hersentumor, gedefinieerd als een vermindering van ≥50% van de volumetrische som van alle meetbare hersenlaesies bij afwezigheid van toenemend gebruik van steroïden, ontwikkeling van nieuwe hersenlaesie of progressieve neurologische symptomen. Met een mediane follow-up van 11,0 maanden was de mediane progressievrije overleving (PFS) van het CZS 6,7 maanden (95% BI 5,1 tot 8,3 maanden) en de OS 9,4 maanden (95% BI 7,3 tot 11,5 maanden).

Op dit moment is lapatinib het enige moleculair gerichte middel dat bewezen effectief is voor MBC-patiënten met BM. Het CZS-responspercentage van eerstelijns lapatinib plus capecitabine was 65% bij WBRT-naïeve, HER2-positieve MBC-patiënten met BM. De mediane CZS PFS is echter nog steeds teleurstellend kort met 5,5 maanden en het resultaat is beperkt tot MBC-patiënten die HER2-positief zijn.

Het is aangetoond dat de grootte van de hersentumor een voorspeller is van WBRT-falen. Gezien het hoge responspercentage van BEEP voor BM in onze fase II-studie, veronderstelden de onderzoekers dat naarmate inductie-BEEP de omvang van BM verkleinde, de effectiviteit van WBRT ook zou toenemen. Deze geïntegreerde aanpak zal meer voordeel opleveren voor MBC-patiënten met BM, ongeacht het subtype. Daarom zijn de onderzoekers van plan om deze gerandomiseerde fase II-studie uit te voeren om de werkzaamheid van inductie-BEEP gevolgd door WBRT te evalueren.

Substudie van A-PLUS: een geïntegreerde studie van MRI en PET van de hersenen bij de evaluatie van neurocognitieve uitkomsten van patiënten met hersenmetastasen behandeld met radiotherapie en chemotherapie.

De deelnemers aan de A-PLUS-studie kunnen worden ingeschreven in een aanvullende studie van deze studie. Deze aanvullende prospectieve studie beoogt de neurocognitieve uitkomsten te onderzoeken van patiënten met hersenmetastasen behandeld met radiotherapie en chemotherapie. De evaluaties omvatten neurocognitieve beoordelingen, seriële MRI en FDG PET-CT (Integrated MR-PET) voor en na de onderzoeksbehandeling. In totaal zullen 80 deelnemers worden ingeschreven. Het studieprotocol werd goedgekeurd door de NTUH REC, nr. 201412046MINA.