Selumetinib 和环孢菌素治疗晚期实体瘤或晚期或转移性结直肠癌患者
2025年2月8日 更新者：National Cancer Institute (NCI)
AZD6244 硫酸氢盐 (Selumetinib) 和环孢菌素 A (CsA) 联合治疗晚期实体瘤患者和转移性结直肠癌扩展队列的 IB 期研究
该 I/Ib 期试验研究了 selumetinib 与环孢菌素一起用于治疗已扩散到身体其他部位且无法通过治疗治愈或控制的实体瘤或结直肠癌患者时的副作用和最佳剂量。
Selumetinib 可以通过阻断细胞生长所需的一些酶来阻止肿瘤细胞的生长。
生物疗法，如环孢菌素，使用由活生物体制成的物质，可以以不同方式刺激或抑制免疫系统并阻止肿瘤细胞生长。
给予 selumetinib 和环孢菌素可能是治疗实体瘤或结直肠癌的更好方法。
研究概览
地位
完全的
条件
干预/治疗
详细说明
主要目标：
I. 确定 AZD6244 (selumetinib) 和环孢菌素 A (cyclosporine) 联合治疗晚期实体瘤成人患者的最大耐受剂量 (MTD) 和剂量限制毒性 (DLT)。
次要目标：
I. 确定该方案在该患者群体中的安全性和耐受性。
二。 确定组合的药代动力学。 三、 评估晚期实体瘤或难治性转移性结直肠癌 (CRC) 患者药物疗效的选定生物标志物。
四、根据客观反应率（根据实体瘤反应评估标准 [RECIST] 1.1）、无进展生存期（PFS）评估组合的活性。
大纲：这是一项 I 期、selumetinib 剂量递增研究，随后是 Ib 期研究。
患者在疗程 1 的第 -7 天和然后在第 1-28 天（仅在第 1 天服用一剂）每天两次（BID）口服司美替尼（selumetinib）。 患者还在疗程 1 的第 -3 天接受环孢菌素 PO BID，然后在第 1-28 天接受环孢菌素（仅在第 1 天服用一剂）。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，课程每 28 天重复一次。
完成研究治疗后，对患者进行为期 30 天的随访。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
40
阶段
- 阶段1
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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Ontario
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Toronto、Ontario、加拿大、M5G 2M9
- University Health Network-Princess Margaret Hospital
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California
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Sacramento、California、美国、95817
- University of California Davis Comprehensive Cancer Center
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Colorado
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Aurora、Colorado、美国、80045
- UCHealth University of Colorado Hospital
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Missouri
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Creve Coeur、Missouri、美国、63141
- Siteman Cancer Center at West County Hospital
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Saint Louis、Missouri、美国、63110
- Washington University School of Medicine
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New Jersey
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New Brunswick、New Jersey、美国、08903
- Rutgers Cancer Institute of New Jersey
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North Carolina
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Chapel Hill、North Carolina、美国、27599
- UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center
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Ohio
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Columbus、Ohio、美国、43210
- Ohio State University Comprehensive Cancer Center
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Pennsylvania
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Pittsburgh、Pennsylvania、美国、15232
- University of Pittsburgh Cancer Institute (UPCI)
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Texas
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Houston、Texas、美国、77030
- M D Anderson Cancer Center
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 及以上 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
描述
纳入标准：
- 在执行任何研究程序之前，将向受试者描述研究的详细信息，并向他们提供书面知情同意书以供阅读；然后，如果受试者同意参加研究，他们将在研究人员在场的情况下通过在知情同意书上签名并注明日期来表示同意
- 剂量递增阶段：标准疗法难治或不存在标准疗法的晚期癌症的组织学或细胞病理学诊断
- 队列扩展阶段：具有已知大鼠肉瘤病毒致癌基因同系物 (RAS) 突变状态的晚期/转移性不可切除结直肠癌的组织学或细胞病理学诊断；具有已知 B-Raf 原癌基因、丝氨酸/苏氨酸激酶 (BRAF) 突变的患者将不符合扩展队列的条件；所有患者都必须接受过含奥沙利铂的方案和含伊立替康的方案并出现进展或不能耐受
- 队列扩展阶段：至少有一个肿瘤病变适合空心针穿刺活检，而不会出现不可接受的主要手术并发症风险（将进行一次治疗前和至少一次治疗中活检）
- 队列扩展阶段：患者必须具有 RECIST 1.1 版标准定义的可测量病变
- 东部合作肿瘤组 (ECOG) 表现状态 0-1
- 预计寿命 > 3 个月
- 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1,500/mcl
- 血小板 >= 100,000/mcl
- 血红蛋白 >= 9 克/分升
- 估计肾小球滤过率 (eGFR) 大于或等于 60 ml/min/1.73 米^2
- 血清总胆红素 < 1.5 x 上限或正常值 (ULN)
- 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）、丙氨酸氨基转移酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 2.5 x ULN；如果肝脏受累，AST、ALT =< 5.0 x ULN
- 碱性磷酸酶 =< 2.5 x ULN；如果肝脏受累，碱性磷酸酶 =< 5.0 x ULN
- 血清白蛋白 >= 2.5 g/dl
- 国际标准化比值 (INR) =< 1.5 x ULN 或凝血酶原时间 (PT) =< 1.5 x ULN 高于对照组的秒数，除非患者目前正在接受华法林治疗或预防静脉血栓形成
- 具有父亲潜力的男性受试者必须在整个研究期间（以及最后一剂研究药物后最多 12 周内）使用适当的避孕方法避免受孕，以最大程度地降低怀孕风险；如果伴侣怀孕或哺乳，受试者必须使用避孕套
- 育龄妇女 (WOCBP) 必须使用适当的避孕方法，以在整个研究期间和最后一剂研究药物后长达 12 周内避免怀孕，以最大限度地降低怀孕风险； WOCBP 必须在研究产品开始前 72 小时内进行阴性血清或尿液妊娠试验
- 能够理解并愿意签署书面知情同意书
排除标准：
- 在进入研究前 4 周内（亚硝基脲类或丝裂霉素 C 为 6 周）接受过化疗或放疗的患者，或因 4 周前服用药物而导致的不良事件尚未恢复的患者
- 正在接受任何其他研究药物的患者
- 在第一次研究药物给药前接受过小于 4 周的全视野放射治疗或小于 2 周的有限视野放射治疗
- 脑转移患者只要临床稳定即可参加本试验；确定性治疗后 < 1 个月、接受类固醇治疗或逐渐减量或抗惊厥药物（开始治疗脑转移）的患者不得包括在内
- 与 AZD6244 或环孢菌素 A 或其赋形剂具有相似化学或生物成分的化合物有关的过敏反应史
- 过去六个月内有血栓或栓塞事件史的患者，例如脑血管意外（包括短暂性脑缺血发作）、肺栓塞
心脏状况如下：
- 首次研究药物给药前 12 个月内患有活动性冠状动脉疾病、不稳定或新诊断的心绞痛或心肌梗塞
- II-IV 级纽约心脏协会 (NYHA) 充血性心力衰竭
- 尽管进行了最佳医疗管理，但仍未控制的高血压（收缩压 [BP] > 150 mmHg 和舒张压 > 90 mmHg 持续 24 小时）；筛查时血压必须低于 140/90 mmHg；有高血压病史且正在接受钙通道阻滞剂治疗的受试者，这些钙通道阻滞剂是细胞色素 P450、家族 3、亚家族 A、多肽 4 (CYP3A4) 的底物，在首次研究药物给药前应更换为另一种抗高血压药物
- 需要除 β 受体阻滞剂或地高辛以外的抗心律失常治疗的心律失常
- 校正后的 QT (QTc) (Frederica) 延长 > 480 毫秒
- 患有瓣膜性心脏病的受试者不良事件通用术语标准 (CTCAE)（4.0 版）2 级
- 已知左心室射血分数 (LVEF) < 50%
- 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛（加拿大心血管协会 II-IV 级尽管有药物治疗）、心律失常、活动性出血素质或精神疾病/社交情况会限制遵守研究要求
- 已知的眼科状况如下：眼内压> 21 mmHg，或不受控制的青光眼（不考虑眼内压）；当前或既往有中心性浆液性视网膜病变或视网膜静脉阻塞病史
- 主要外科手术、开放式活检或重大创伤性损伤少于 3 周或在首次研究药物给药后 1 周内接受小型外科手术（例如核心活检或细针穿刺）
- 已知无法吞咽胶囊
- 人类免疫缺陷病毒 (HIV)、乙型肝炎和/或丙型肝炎的已知病史（筛查不需要额外的 HIV、乙型肝炎或丙型肝炎实验室检测）
- 无法遵守研究和/或后续程序
- 孕妇被排除在本研究之外；如果母亲接受 AZD6244 治疗，则应停止母乳喂养
- 低钠血症患者（钠 < 130 mmol/L）
- 基线血清钾 < 3.5 mmol/L（在进入研究之前可以补充钾以将血清钾恢复到该水平以上）
- 基线血清钙 < 8.4 mg/dL（在进入研究之前可以补充钙以将血清钙恢复到该水平以上）
- 非自愿监禁的囚犯或受试者
- 因治疗精神或身体（如传染病）疾病而被强制拘留的患者
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：治疗（司美替尼和环孢菌素）
患者在疗程 1 的第 -7 天接受 selumetinib PO BID，然后在第 1-28 天（仅在第 1 天服用一剂）。
患者还在疗程 1 的第 -3 天接受环孢菌素 PO BID，然后在第 1-28 天接受环孢菌素（仅在第 1 天服用一剂）。
在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，课程每 28 天重复一次。
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相关研究
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给定采购订单
其他名称：
给定采购订单
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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DLT 的发生率定义为根据美国国家癌症研究所 (NCI) CTCAE 4.0 版分级的任何 3 级非血液学毒性或 4 级血液学毒性归因于司美替尼或环孢菌素
大体时间：28天
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最大耐受剂量将定义为 6 名患者中有 0 名或 1 名出现 DLT 的最高剂量。
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28天
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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使用 NCI CTCAE 4.0 版评估第 1 天第 1 天后发生的不良事件发生率
大体时间：完成研究治疗后最多 30 天
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不良事件将按类型和等级制成表格。
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完成研究治疗后最多 30 天
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药代动力学 (PK) 参数，包括曲线下面积分布和最大浓度
大体时间：第-7、-3 天和第 1 天的给药前、0.5、1、2、4、8 和 24 小时，当然 1
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查看先前接受单药治疗的患者的历史数据，将估计这些 PK 参数在接受单药司美替尼和单药环孢素治疗的患者中的分布。
这些参数在组合研究中的分布将与单一药物分布进行定性比较。
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第-7、-3 天和第 1 天的给药前、0.5、1、2、4、8 和 24 小时，当然 1
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根据 RECIST 1.1 标准，基于计算机断层扫描（或磁共振成像，如果患者对碘造影剂过敏）的客观肿瘤反应
大体时间：完成研究治疗后最多 30 天
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功效测量的分析将是描述性的。
selumetinib 和环孢菌素组合的抗肿瘤活性将基于最佳总体反应。
反应率（完全反应 [CR]、部分反应 [PR]、CR + PR）将以 95% 精确二项式置信区间制表。
如果适用，响应率也将根据患者的基线基因突变状态（例如，KRAS 和 BRAF）制成表格。
数据列表将显示疾病反应类别（例如，CR、PR、疾病稳定）、反应持续时间，以及适当时的肿瘤标志物测量值。
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完成研究治疗后最多 30 天
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无进展生存期 (PFS)
大体时间：从接受首次治疗到有记录的疾病进展或任何原因死亡，在完成研究治疗后 30 天内进行评估
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PFS 将使用 Kaplan 和 Meier 的产品限制方法进行估算。
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从接受首次治疗到有记录的疾病进展或任何原因死亡，在完成研究治疗后 30 天内进行评估
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其他结果措施
结果测量 |
大体时间 |
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磷酸化丝裂原活化蛋白激酶 1 表达的变化
大体时间：基线长达 56 天
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基线长达 56 天
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
调查人员
- 首席研究员：Christopher H Lieu、University of Texas MD Anderson Cancer Center LAO
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2014年8月29日
初级完成 (实际的)
2017年1月31日
研究完成 (实际的)
2019年4月26日
研究注册日期
首次提交
2014年7月10日
首先提交符合 QC 标准的
2014年7月10日
首次发布 (估计的)
2014年7月11日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2025年3月25日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2025年2月8日
最后验证
2025年2月1日
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- NCI-2014-01484 (注册表标识符：CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
- P30CA016672 (美国 NIH 拨款/合同)
- UM1CA186644 (美国 NIH 拨款/合同)
- UM1CA186688 (美国 NIH 拨款/合同)
- UM1CA186716 (美国 NIH 拨款/合同)
- UM1CA186704 (美国 NIH 拨款/合同)
- UM1CA186690 (美国 NIH 拨款/合同)
- UM1CA186712 (美国 NIH 拨款/合同)
- UM1CA186717 (美国 NIH 拨款/合同)
- UM1CA186709 (美国 NIH 拨款/合同)
- UM1CA186686 (美国 NIH 拨款/合同)
- 13-2628
- 9571 (其他标识符：Fred Hutch/University of Washington Cancer Consortium)
- K23CA190849 (美国 NIH 拨款/合同)
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