Selumetinib y ciclosporina en el tratamiento de pacientes con tumores sólidos avanzados o cáncer colorrectal avanzado o metastásico

Criterios de inclusión:

• Antes de realizar cualquier procedimiento de estudio, a los sujetos se les describirán los detalles del estudio y se les entregará un documento de consentimiento informado por escrito para que lo lean; luego, si los sujetos aceptan participar en el estudio, indicarán ese consentimiento firmando y fechando el documento de consentimiento informado en presencia del personal del estudio
• FASE DE ESCALAMIENTO DE DOSIS: Diagnóstico histológico o citopatológico de un cáncer avanzado que es refractario a la terapia estándar o para el cual no existe una terapia estándar
• FASE DE EXPANSIÓN DE LA COHORTE: diagnóstico histológico o citopatológico de cáncer colorrectal no resecable avanzado/metastásico con estado mutacional conocido del homólogo del oncogén viral del sarcoma de rata (RAS); los pacientes con mutaciones conocidas del protooncogén B-Raf, serina/treonina quinasa (BRAF) no serán elegibles para la cohorte de expansión; todos los pacientes deben haber recibido y progresado o ser intolerantes a un régimen que contiene oxaliplatino y un régimen que contiene irinotecán
• FASE DE EXPANSIÓN DE LA COHORTE: al menos una lesión tumoral susceptible de biopsia con aguja gruesa sin riesgo inaceptable de una complicación importante del procedimiento (se realizará una biopsia previa al tratamiento y al menos una durante el tratamiento)
• FASE DE EXPANSIÓN DE LA COHORTE: el paciente debe tener lesiones medibles según lo definido por los criterios RECIST versión 1.1
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-1
• Esperanza de vida estimada > 3 meses
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500/mcl
• Plaquetas >= 100.000/mcl
• Hemoglobina >= 9 g/dl
• Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) mayor o igual a 60 ml/min/1,73 m ^ 2
• Bilirrubina sérica total < 1,5 x límite superior o normal (LSN)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT]), alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 2,5 x LSN; si compromiso hepático, AST, ALT =< 5,0 x LSN
• Fosfatasa alcalina =< 2,5 x LSN; si compromiso hepático, fosfatasa alcalina =< 5,0 x LSN
• Albúmina sérica >= 2,5 g/dl
• Cociente internacional normalizado (INR) = < 1,5 x ULN o tiempo de protrombina (PT) = < 1,5 x ULN segundos por encima del control, a menos que el paciente esté actualmente recibiendo tratamiento con warfarina para el tratamiento o la prevención de la trombosis venosa
• Un sujeto masculino con potencial de paternidad debe utilizar un método anticonceptivo adecuado para evitar la concepción durante todo el estudio (y hasta 12 semanas después de la última dosis del fármaco del estudio) para minimizar el riesgo de embarazo; si la pareja está embarazada o amamantando, el sujeto debe usar un condón
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben utilizar un método anticonceptivo adecuado para evitar el embarazo durante todo el estudio y hasta 12 semanas después de la última dosis del fármaco del estudio para minimizar el riesgo de embarazo; WOCBP debe tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de las 72 horas antes del inicio del producto en investigación.
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• Pacientes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia dentro de las 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de ingresar al estudio o aquellos que no se hayan recuperado de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes
• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación
• Radioterapia de campo completo previa < 4 semanas o radioterapia de campo limitado < 2 semanas antes de la primera administración del fármaco del estudio
• Los pacientes con metástasis cerebrales pueden participar en este ensayo siempre que estén clínicamente estables; No se deben incluir los pacientes que están a menos de 1 mes de la terapia definitiva, que reciben terapia con esteroides o reducción gradual, o medicamentos anticonvulsivos (iniciados para metástasis cerebrales).
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a AZD6244 o ciclosporina A o sus excipientes
• Pacientes con antecedentes de eventos trombóticos o embólicos en los últimos seis meses, como un accidente cerebrovascular (incluidos los ataques isquémicos transitorios), embolia pulmonar

• Condiciones cardíacas de la siguiente manera:

  • Arteriopatía coronaria activa, angina inestable o recién diagnosticada o infarto de miocardio menos de 12 meses antes de la primera administración del fármaco del estudio
  • Insuficiencia cardíaca congestiva clase II-IV de la New York Heart Association (NYHA)
  • Hipertensión no controlada (presión arterial sistólica [PA] > 150 mmHg y PA diastólica > 90 mmHg durante 24 horas) a pesar del manejo médico óptimo; la presión arterial debe estar por debajo de 140/90 mmHg en la selección; los sujetos con antecedentes de hipertensión que están recibiendo tratamiento con bloqueadores de los canales de calcio que son sustratos del citocromo P450, familia 3, subfamilia A, polipéptido 4 (CYP3A4) deben cambiarse a un medicamento antihipertensivo alternativo antes de la primera administración del fármaco del estudio
  • Arritmias cardíacas que requieren tratamiento antiarrítmico distinto de betabloqueantes o digoxina
  • QT corregido (QTc) (Frederica) prolongación > 480 ms
  • Sujetos con cardiopatía valvular Criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAE) (versión 4.0) grado 2
  • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo conocida (FEVI) < 50 %
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable (grado II-IV de la Sociedad Cardiovascular Canadiense a pesar de la terapia médica), arritmia cardíaca, diátesis hemorrágica activa o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Afecciones oftalmológicas conocidas como las siguientes: presión intraocular > 21 mmHg o glaucoma no controlado (independientemente de la presión intraocular); antecedentes actuales o pasados ​​de retinopatía serosa central u oclusión de la vena retiniana
• Procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta o lesión traumática significativa en menos de 3 semanas o aquellos que reciben procedimientos quirúrgicos menores (p. ej., biopsia central o aspiración con aguja fina) dentro de 1 semana desde la primera dosis de la primera administración del fármaco del estudio
• Incapacidad conocida para tragar cápsulas.
• Antecedentes conocidos del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis B y/o hepatitis C (no se requieren pruebas de laboratorio adicionales para el VIH, la hepatitis [Hep] B o la hepatitis C para la detección)
• Incapacidad para cumplir con los procedimientos de estudio y/o seguimiento
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio; se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con AZD6244
• Pacientes con hiponatremia (sodio < 130 mmol/L)
• Potasio sérico inicial < 3,5 mmol/L (se pueden administrar suplementos de potasio para restaurar el potasio sérico por encima de este nivel antes del ingreso al estudio)
• Calcio sérico inicial < 8,4 mg/dL (se pueden administrar suplementos de calcio para restaurar el calcio sérico por encima de este nivel antes del ingreso al estudio)
• Prisioneros o sujetos que son encarcelados involuntariamente
• Pacientes detenidos obligatoriamente para el tratamiento de una enfermedad psiquiátrica o física (p. ej., una enfermedad infecciosa)