Selumetinib und Cyclosporin bei der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren oder fortgeschrittenem oder metastasiertem Darmkrebs

Einschlusskriterien:

• Bevor Studienverfahren durchgeführt werden, werden den Probanden die Einzelheiten der Studie beschrieben, und sie erhalten eine schriftliche Einverständniserklärung zum Lesen; Wenn die Probanden dann der Teilnahme an der Studie zustimmen, geben sie diese Zustimmung durch Unterzeichnung und Datierung der Einverständniserklärung in Anwesenheit des Studienpersonals an
• DOSIS-ESKALATIONSPHASE: Histologische oder zytopathologische Diagnose eines fortgeschrittenen Krebses, der gegenüber einer Standardtherapie refraktär ist oder für den keine Standardtherapie existiert
• Kohortenexpansionsphase: histologische oder zytopathologische Diagnose von fortgeschrittenem/metastasiertem, nicht resezierbarem Darmkrebs mit bekanntem Mutationsstatus des viralen Onkogen-Homologs (RAS) des Rattensarkoms; Patienten mit bekannten B-Raf Proto-Onkogen, Serin/Threonin-Kinase (BRAF)-Mutationen sind nicht für die Erweiterungskohorte geeignet; alle Patienten müssen ein Oxaliplatin-haltiges Regime und ein Irinotecan-haltiges Regime erhalten haben und eine Krankheitsprogression oder eine Intoleranz aufweisen
• Kohortenexpansionsphase: Mindestens eine Tumorläsion, die für eine Kernnadelbiopsie zugänglich ist, ohne ein inakzeptables Risiko einer größeren verfahrensbedingten Komplikation (eine Vorbehandlungs- und mindestens eine Biopsie während der Behandlung werden durchgeführt)
• Kohortenexpansionsphase: Der Patient muss messbare Läsionen gemäß den Kriterien der RECIST-Version 1.1 aufweisen
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Geschätzte Lebenserwartung > 3 Monate
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1.500/mcl
• Blutplättchen >= 100.000/mcl
• Hämoglobin >= 9 g/dl
• Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) größer oder gleich 60 ml/min/1,73 m^2
• Gesamtbilirubin im Serum < 1,5 x Obergrenze oder normal (ULN)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT]), Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x ULN; bei Leberbeteiligung AST, ALT = < 5,0 x ULN
• Alkalische Phosphatase = < 2,5 x ULN; bei Leberbeteiligung, alkalische Phosphatase = < 5,0 x ULN
• Serumalbumin >= 2,5 g/dl
• International Normalized Ratio (INR) = < 1,5 x ULN oder Prothrombinzeit (PT) = < 1,5 x ULN Sekunden über der Kontrolle, es sei denn, der Patient erhält derzeit eine Warfarin-Therapie zur Behandlung oder Vorbeugung von Venenthrombosen
• Ein männlicher Proband mit Vaterschaftspotential muss eine angemessene Verhütungsmethode anwenden, um eine Empfängnis während der gesamten Studie (und bis zu 12 Wochen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments) zu vermeiden, um das Risiko einer Schwangerschaft zu minimieren; Wenn die Partnerin schwanger ist oder stillt, muss die Person ein Kondom verwenden
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen eine angemessene Verhütungsmethode anwenden, um eine Schwangerschaft während der gesamten Studie und bis zu 12 Wochen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments zu vermeiden, um das Risiko einer Schwangerschaft zu minimieren; WOCBP muss innerhalb von 72 Stunden vor Beginn des Prüfpräparats einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest aufweisen
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor Beginn der Studie eine Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten haben, oder diejenigen, die sich nicht von Nebenwirkungen erholt haben, die auf vor mehr als 4 Wochen verabreichte Wirkstoffe zurückzuführen sind
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten
• Vorherige Vollfeld-Strahlentherapie < 4 Wochen oder begrenzte Feld-Strahlentherapie < 2 Wochen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments
• Patienten mit Hirnmetastasen können an dieser Studie teilnehmen, sofern sie klinisch stabil sind; Patienten, die < 1 Monat von der endgültigen Therapie entfernt sind, eine Steroidtherapie oder Ausschleichen oder Antikonvulsiva (begonnen wegen Hirnmetastasen) erhalten, dürfen nicht eingeschlossen werden
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie AZD6244 oder Cyclosporin A oder deren Hilfsstoffen zurückzuführen sind
• Patienten mit thrombotischen oder embolischen Ereignissen in der Vorgeschichte innerhalb der letzten sechs Monate, wie z. B. zerebrovaskulärer Unfall (einschließlich transitorischer ischämischer Attacken), Lungenembolie

• Herzerkrankungen wie folgt:

  • Aktive koronare Herzkrankheit, instabile oder neu diagnostizierte Angina pectoris oder Myokardinfarkt weniger als 12 Monate vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments
  • Stauungsinsuffizienz der Klasse II-IV der New York Heart Association (NYHA).
  • Unkontrollierte Hypertonie (systolischer Blutdruck [BD] > 150 mmHg und diastolischer BD > 90 mmHg für 24 Stunden) trotz optimaler medizinischer Behandlung; der Blutdruck muss beim Screening unter 140/90 mmHg liegen; Patienten mit Hypertonie in der Anamnese, die eine Behandlung mit Kalziumkanalblockern erhalten, die Cytochrom P450, Familie 3, Unterfamilie A, Polypeptid 4 (CYP3A4)-Substrate sind, sollten vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments auf ein alternatives blutdrucksenkendes Medikament umgestellt werden
  • Herzrhythmusstörungen, die eine andere antiarrhythmische Therapie als Betablocker oder Digoxin erfordern
  • Korrigierte QT (QTc) (Frederica) Verlängerung > 480 ms
  • Patienten mit Herzklappenerkrankungen Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (Version 4.0) Grad 2
  • Bekannte linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris (Canadian Cardiovascular Society Grad II-IV trotz medizinischer Therapie), Herzrhythmusstörungen, aktive Blutungsdiathesen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die würde die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken
• Bekannte ophthalmologische Erkrankungen wie folgt: Augeninnendruck > 21 mmHg oder unkontrolliertes Glaukom (unabhängig vom Augeninnendruck); aktuelle oder frühere Vorgeschichte einer zentralen serösen Retinopathie oder eines retinalen Venenverschlusses
• Größerer chirurgischer Eingriff, offene Biopsie oder signifikante traumatische Verletzung weniger als 3 Wochen oder diejenigen, die kleinere chirurgische Eingriffe (z. B. Kernbiopsie oder Feinnadelaspiration) innerhalb von 1 Woche nach der ersten Dosis der ersten Verabreichung des Studienmedikaments erhalten
• Bekannte Unfähigkeit, Kapseln zu schlucken
• Bekannte Vorgeschichte des humanen Immundefizienzvirus (HIV), Hepatitis B und/oder Hepatitis C (für das Screening sind keine zusätzlichen Labortests für HIV, Hepatitis [Hep] B oder Hep C erforderlich)
• Unfähigkeit, Studien- und/oder Nachsorgeverfahren einzuhalten
• Schwangere sind von dieser Studie ausgeschlossen; das Stillen sollte unterbrochen werden, wenn die Mutter mit AZD6244 behandelt wird
• Patienten mit Hyponatriämie (Natrium < 130 mmol/L)
• Baseline-Serumkalium < 3,5 mmol/l (Kaliumsupplementierung kann gegeben werden, um das Serumkalium vor Studienbeginn wieder über diesen Wert zu bringen)
• Baseline-Serumkalzium < 8,4 mg/dL (eine Kalziumergänzung kann gegeben werden, um das Serumkalzium vor Beginn der Studie über diesen Wert wiederherzustellen)
• Gefangene oder Untertanen, die unfreiwillig inhaftiert sind
• Patienten, die zur Behandlung einer psychiatrischen oder körperlichen (z. B. Infektionskrankheit) Krankheit zwangsverwahrt werden