Selumetinib a cyklosporin v léčbě pacientů s pokročilými solidními nádory nebo pokročilým nebo metastatickým kolorektálním karcinomem

Kritéria pro zařazení:

• Před provedením jakýchkoli studijních postupů budou subjektům popsány podrobnosti o studii a bude jim dán písemný informovaný souhlas k přečtení; poté, pokud subjekty souhlasí s účastí ve studii, označí tento souhlas podpisem a datováním dokumentu informovaného souhlasu v přítomnosti personálu studie
• FÁZE ESKALACE DÁVKY: Histologická nebo cytopatologická diagnóza pokročilého karcinomu, který je refrakterní na standardní léčbu nebo pro kterou standardní terapie neexistuje
• FÁZE ROZŠÍŘENÍ KOHORT: Histologická nebo cytopatologická diagnóza pokročilého/metastatického neresekabilního kolorektálního karcinomu se známým mutačním stavem homologu virového onkogenu (RAS) potkaního sarkomu; pacienti se známými mutacemi protoonkogenu B-Raf, serin/threonin kinázy (BRAF) nebudou způsobilí pro expanzní kohortu; všichni pacienti museli dostávat režim obsahující oxaliplatinu a režim obsahující irinotekan a progredovat nebo je nesnášet
• FÁZE EXPANZE KOHORT: Alespoň jedna nádorová léze vhodná pro biopsii jádrovou jehlou bez nepřijatelného rizika závažných procedurálních komplikací (bude provedena jedna předléčba a alespoň jedna biopsie při léčbě)
• FÁZE ROZŠÍŘENÍ KOHORT: Pacient musí mít měřitelné léze definované kritérii RECIST verze 1.1
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Odhadovaná délka života > 3 měsíce
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1 500/mcl
• Krevní destičky >= 100 000/mcl
• Hemoglobin >= 9 g/dl
• Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) větší nebo rovna 60 ml/min/1,73 m^2
• Celkový bilirubin v séru < 1,5 x horní hranice nebo normální (ULN)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]), alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,5 x ULN; pokud postižení jater, AST, ALT = < 5,0 x ULN
• alkalická fosfatáza = < 2,5 x ULN; při postižení jater alkalická fosfatáza = < 5,0 x ULN
• Sérový albumin >= 2,5 g/dl
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) =< 1,5 x ULN nebo protrombinový čas (PT) =< 1,5 x ULN sekund nad kontrolou, pokud pacient aktuálně nedostává warfarin k léčbě nebo prevenci žilní trombózy
• Muž, který je otcem, musí používat vhodnou metodu antikoncepce, aby se vyhnul početí po celou dobu studie (a po dobu až 12 týdnů po poslední dávce studovaného léku), aby se minimalizovalo riziko těhotenství; pokud je partnerka těhotná nebo kojí, musí subjekt používat kondom
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí používat vhodnou metodu antikoncepce, aby se zabránilo otěhotnění po celou dobu studie a po dobu až 12 týdnů po poslední dávce studovaného léku, aby se minimalizovalo riziko těhotenství; WOCBP musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči do 72 hodin před zahájením zkoušeného přípravku
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii nebo radioterapii během 4 týdnů (6 týdnů u nitrosomočovin nebo mitomycinu C) před vstupem do studie, nebo ti, kteří se neuzdravili z nežádoucích účinků způsobených látkami podanými před více než 4 týdny
• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky
• Předchozí celopolní radioterapie < 4 týdny nebo omezená terénní radioterapie < 2 týdny před prvním podáním studovaného léku
• Pacienti s mozkovými metastázami se mohou této studie zúčastnit za předpokladu, že jsou klinicky stabilní; pacienti, kteří jsou < 1 měsíc od definitivní terapie, dostávají steroidní terapii nebo postupné snižování nebo antikonvulzivní léky (zahájené pro mozkové metastázy), nesmí být zahrnuti
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako AZD6244 nebo cyklosporin A nebo jejich pomocné látky
• Pacienti s anamnézou trombotických nebo embolických příhod během posledních šesti měsíců, jako je cerebrovaskulární příhoda (včetně přechodných ischemických příhod), plicní embolie

• Srdeční stavy takto:

  • Aktivní onemocnění koronárních tepen, nestabilní nebo nově diagnostikovaná angina pectoris nebo infarkt myokardu méně než 12 měsíců před prvním podáním hodnoceného léku
  • Městnavé srdeční selhání třídy II-IV podle New York Heart Association (NYHA).
  • Nekontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak [TK] > 150 mmHg a diastolický TK > 90 mmHg po dobu 24 hodin) navzdory optimálnímu léčebnému řízení; krevní tlak musí být při screeningu nižší než 140/90 mmHg; jedinci s anamnézou hypertenze, kteří jsou léčeni blokátory kalciových kanálů, které jsou substráty cytochromu P450, rodina 3, podrodina A, polypeptid 4 (CYP3A4), by měli být před prvním podáním hodnoceného léku změněni na alternativní antihypertenzivu
  • Srdeční arytmie vyžadující antiarytmickou léčbu jinou než betablokátory nebo digoxin
  • Korigované prodloužení QT (QTc) (Frederica) > 480 ms
  • Subjekty s chlopenním onemocněním srdce Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (verze 4.0) stupeň 2
  • Známá ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris (Canadian Cardiovascular Society stupeň II-IV navzdory lékařské terapii), srdeční arytmie, aktivní krvácivé diatézy nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovalo dodržování studijních požadavků
• Následující známé oftalmologické stavy: nitrooční tlak > 21 mmHg nebo nekontrolovaný glaukom (bez ohledu na nitrooční tlak); současná nebo minulá anamnéza centrální serózní retinopatie nebo okluze retinální žíly
• Velký chirurgický zákrok, otevřená biopsie nebo významné traumatické poranění kratší než 3 týdny nebo ti, kteří podstoupí menší chirurgické zákroky (např. jádrová biopsie nebo aspirace jemnou jehlou) do 1 týdne od první dávky prvního studovaného léku
• Známá neschopnost spolknout tobolky
• Známá anamnéza viru lidské imunodeficience (HIV), hepatitidy B a/nebo hepatitidy C (pro screening nejsou vyžadovány žádné další laboratorní testy na HIV, hepatitidu [Hep] B nebo Hep C)
• Neschopnost dodržet studijní a/nebo následné postupy
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny; kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena AZD6244
• Pacienti s hyponatrémií (sodík < 130 mmol/l)
• Výchozí hladina draslíku v séru < 3,5 mmol/l (před vstupem do studie lze k obnovení hladiny draslíku v séru nad tuto hladinu podat suplementaci draslíku)
• Výchozí hladina vápníku v séru < 8,4 mg/dl (před vstupem do studie může být podána suplementace vápníkem k obnovení sérového vápníku nad tuto úroveň)
• Vězni nebo subjekty, které jsou nedobrovolně uvězněny
• Pacienti, kteří jsou povinně zadržováni kvůli léčbě psychiatrické nebo fyzické (např. infekční choroby) nemoci