Selumetinib en ciclosporine bij de behandeling van patiënten met vergevorderde vaste tumoren of vergevorderde of gemetastaseerde colorectale kanker

Inclusiecriteria:

• Voordat er onderzoeksprocedures worden uitgevoerd, krijgen de proefpersonen de details van het onderzoek beschreven en krijgen ze een schriftelijk toestemmingsdocument om te lezen; vervolgens, als de proefpersonen ermee instemmen om aan het onderzoek deel te nemen, zullen ze die toestemming aangeven door het document voor geïnformeerde toestemming te ondertekenen en te dateren in aanwezigheid van het onderzoekspersoneel
• DOSIS ESCALATIEFASE: Histologische of cytopathologische diagnose van een gevorderde kanker die ongevoelig is voor standaardtherapie of waarvoor geen standaardtherapie bestaat
• COHORTUITBREIDINGSFASE: histologische of cytopathologische diagnose van gevorderde/gemetastaseerde inoperabele colorectale kanker met bekende mutatiestatus van viraal oncogeen homoloog (RAS) van rattensarcoom; patiënten met bekende B-Raf proto-oncogen, serine/threonine kinase (BRAF) mutaties komen niet in aanmerking voor het uitbreidingscohort; alle patiënten moeten een oxaliplatine-bevattend regime en een irinotecan-bevattend regime hebben gekregen en progressie hebben gemaakt of intolerant zijn
• COHORTUITBREIDINGSFASE: ten minste één tumorlaesie die vatbaar is voor kernnaaldbiopsie zonder onaanvaardbaar risico op een grote procedurele complicatie (er zal één voorbehandeling en ten minste één biopsie tijdens de behandeling worden uitgevoerd)
• COHORTEXPANSIEFASE: Patiënt moet meetbare laesies hebben zoals gedefinieerd door RECIST versie 1.1 criteria
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0-1
• Geschatte levensverwachting > 3 maanden
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1.500/mcl
• Bloedplaatjes >= 100.000/mcl
• Hemoglobine >= 9 g/dl
• Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) hoger dan of gelijk aan 60 ml/min/1,73 m^2
• Serum totaal bilirubine < 1,5 x bovengrens of normaal (ULN)
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT]), alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x ULN; indien leverbetrokkenheid, ASAT, ALAT =< 5,0 x ULN
• Alkalische fosfatase =< 2,5 x ULN; als de lever betrokken is, alkalische fosfatase =< 5,0 x ULN
• Serumalbumine >= 2,5 g/dl
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) =< 1,5 x ULN of protrombinetijd (PT) =< 1,5 x ULN seconden boven controle tenzij de patiënt momenteel warfarine krijgt voor de behandeling of preventie van veneuze trombose
• Een mannelijke proefpersoon die vader kan worden, moet een adequate anticonceptiemethode gebruiken om conceptie tijdens het onderzoek te voorkomen (en tot 12 weken na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel) om het risico op zwangerschap te minimaliseren; als de partner zwanger is of borstvoeding geeft, moet de proefpersoon een condoom gebruiken
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten een adequate anticonceptiemethode gebruiken om zwangerschap te voorkomen tijdens het onderzoek en tot 12 weken na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel om het risico op zwangerschap te minimaliseren; WOCBP moet binnen 72 uur voor aanvang van het onderzoeksproduct een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die chemotherapie of radiotherapie hebben gehad binnen 4 weken (6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C) voorafgaand aan deelname aan de studie of patiënten die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend
• Patiënten die andere onderzoeksagentia krijgen
• Voorafgaande volledige veldradiotherapie < 4 weken of beperkte veldradiotherapie < 2 weken voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
• Patiënten met hersenmetastasen kunnen deelnemen aan deze studie, mits ze klinisch stabiel zijn; patiënten die minder dan 1 maand verwijderd zijn van definitieve therapie, steroïdentherapie krijgen of afbouwen, of anticonvulsiva (gestart voor hersenmetastasen) mogen niet worden opgenomen
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als AZD6244 of ciclosporine A of hun hulpstoffen
• Patiënten met een voorgeschiedenis van trombotische of embolische voorvallen in de afgelopen zes maanden, zoals een cerebrovasculair accident (inclusief voorbijgaande ischemische aanvallen), longembolie

• Hartaandoeningen als volgt:

  • Actieve coronaire hartziekte, onstabiele of nieuw gediagnosticeerde angina pectoris of myocardinfarct minder dan 12 maanden voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
  • Klasse II-IV New York Heart Association (NYHA) congestief hartfalen
  • Ongecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk [BP] > 150 mmHg en diastolische bloeddruk > 90 mmHg gedurende 24 uur) ondanks optimale medische behandeling; bloeddruk moet lager zijn dan 140/90 mmHg bij screening; proefpersonen met een voorgeschiedenis van hypertensie die worden behandeld met calciumantagonisten die cytochroom P450, familie 3, subfamilie A, polypeptide 4 (CYP3A4)-substraten zijn, moeten vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel worden overgeschakeld op een alternatieve antihypertensieve medicatie
  • Hartritmestoornissen die andere anti-aritmica vereisen dan bètablokkers of digoxine
  • Gecorrigeerde QT (QTc) (Frederica) verlenging > 480 msec
  • Proefpersonen met hartklepaandoening Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (versie 4.0) graad 2
  • Bekende linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 50%
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, instabiele angina pectoris (Canadian Cardiovascular Society graad II-IV ondanks medische therapie), hartritmestoornissen, actieve bloedingen, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die zou de naleving van de studievereisten beperken
• Bekende oftalmologische aandoeningen als volgt: intra-oculaire druk > 21 mmHg, of ongecontroleerd glaucoom (ongeacht intra-oculaire druk); huidige of vroegere geschiedenis van centrale sereuze retinopathie of occlusie van de retinale ader
• Grote chirurgische ingreep, open biopsie of significant traumatisch letsel minder dan 3 weken of degenen die kleine chirurgische ingrepen ondergaan (bijv. kernbiopsie of aspiratie met fijne naald) binnen 1 week na de eerste dosis van de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
• Bekend onvermogen om capsules door te slikken
• Bekende geschiedenis van humaan immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis B en/of hepatitis C (er zijn geen aanvullende laboratoriumtests voor HIV, hepatitis [Hep] B of Hep C vereist voor screening)
• Het niet kunnen volgen van studie- en/of vervolgprocedures
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie; borstvoeding moet worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met AZD6244
• Patiënten met hyponatriëmie (natrium < 130 mmol/L)
• Baseline serumkalium < 3,5 mmol/L (kaliumsuppletie kan worden gegeven om het serumkalium boven dit niveau te herstellen vóór aanvang van het onderzoek)
• Baseline serumcalcium < 8,4 mg/dL (calciumsuppletie kan worden gegeven om het serumcalcium boven dit niveau te herstellen voorafgaand aan deelname aan de studie)
• Gevangenen of onderdanen die onvrijwillig zijn opgesloten
• Patiënten die gedwongen worden vastgehouden voor behandeling van een psychiatrische of lichamelijke (bijv. infectieziekte) ziekte