Selumetinibe e ciclosporina no tratamento de pacientes com tumores sólidos avançados ou câncer colorretal avançado ou metastático

Critério de inclusão:

• Antes de qualquer procedimento do estudo ser realizado, os participantes terão os detalhes do estudo descritos a eles e receberão um documento de consentimento informado por escrito para ler; então, se os sujeitos consentirem em participar do estudo, eles indicarão esse consentimento assinando e datando o documento de consentimento informado na presença do pessoal do estudo
• FASE DE ESCALADA DE DOSE: Diagnóstico histológico ou citopatológico de um câncer avançado que é refratário à terapia padrão ou para o qual não existe terapia padrão
• FASE DE EXPANSÃO DE COORTE: diagnóstico histológico ou citopatológico de câncer colorretal irressecável avançado/metastático com status mutacional conhecido de oncogene viral (RAS) de sarcoma de rato; pacientes com mutações conhecidas do proto-oncogene B-Raf, serina/treonina quinase (BRAF) não serão elegíveis para a coorte de expansão; todos os pacientes devem ter recebido e progredido ou ser intolerantes a um regime contendo oxaliplatina e um regime contendo irinotecano
• FASE DE EXPANSÃO DE COORTE: Pelo menos uma lesão tumoral passível de biópsia por agulha grossa sem risco inaceitável de uma complicação importante do procedimento (será realizada uma biópsia pré-tratamento e pelo menos uma durante o tratamento)
• FASE DE EXPANSÃO DA COORTE: O paciente deve ter lesões mensuráveis ​​conforme definido pelos critérios RECIST versão 1.1
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Expectativa de vida estimada > 3 meses
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1.500/mcl
• Plaquetas >= 100.000/mcl
• Hemoglobina >= 9 g/dl
• Taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) maior ou igual a 60 ml/min/1,73 m^2
• Bilirrubina total sérica < 1,5 x limite superior ou normal (ULN)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT]), alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 2,5 x LSN; se envolvimento hepático, AST, ALT =< 5,0 x LSN
• Fosfatase alcalina =< 2,5 x LSN; se envolvimento hepático, fosfatase alcalina =< 5,0 x LSN
• Albumina sérica >= 2,5 g/dl
• Razão normalizada internacional (INR) = < 1,5 x LSN ou tempo de protrombina (PT) = < 1,5 x LSN segundos acima do controle, a menos que o paciente esteja recebendo terapia com varfarina para tratamento ou prevenção de trombose venosa
• Um indivíduo do sexo masculino com potencial para ser pai deve usar um método anticoncepcional adequado para evitar a concepção durante todo o estudo (e por até 12 semanas após a última dose do medicamento do estudo) para minimizar o risco de gravidez; se a parceira estiver grávida ou amamentando, o sujeito deve usar preservativo
• As mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem usar um método contraceptivo adequado para evitar a gravidez durante o estudo e por até 12 semanas após a última dose do medicamento do estudo para minimizar o risco de gravidez; WOCBP deve ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 72 horas antes do início do produto experimental
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• Pacientes que fizeram quimioterapia ou radioterapia dentro de 4 semanas (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C) antes de entrar no estudo ou aqueles que não se recuperaram de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes
• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental
• Radioterapia de campo total anterior < 4 semanas ou radioterapia de campo limitado < 2 semanas antes da primeira administração do medicamento do estudo
• Pacientes com metástases cerebrais podem participar deste estudo, desde que estejam clinicamente estáveis; pacientes com menos de 1 mês da terapia definitiva, recebendo terapia com esteroides ou redução gradual ou medicamentos anticonvulsivantes (iniciados para metástases cerebrais) não devem ser incluídos
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a AZD6244 ou ciclosporina A ou seus excipientes
• Pacientes com história de eventos trombóticos ou embólicos nos últimos seis meses, como acidente vascular cerebral (incluindo ataques isquêmicos transitórios), embolia pulmonar

• Condições cardíacas como segue:

  • Doença arterial coronariana ativa, angina instável ou recém-diagnosticada ou infarto do miocárdio menos de 12 meses antes da primeira administração do medicamento do estudo
  • Insuficiência cardíaca congestiva Classe II-IV da New York Heart Association (NYHA)
  • Hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica [PA] > 150 mmHg e PA diastólica > 90 mmHg por 24 horas) apesar do tratamento médico ideal; a pressão arterial deve estar abaixo de 140/90 mmHg na triagem; indivíduos com histórico de hipertensão que estão recebendo tratamento com bloqueadores dos canais de cálcio que são substratos do citocromo P450, família 3, subfamília A, polipeptídeo 4 (CYP3A4) devem ser alterados para uma medicação anti-hipertensiva alternativa antes da primeira administração do medicamento do estudo
  • Arritmias cardíacas que requerem terapia antiarrítmica diferente de betabloqueadores ou digoxina
  • Prolongamento do QT corrigido (QTc) (Frederica) > 480 ms
  • Indivíduos com doença cardíaca valvular Critério de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) (versão 4.0) grau 2
  • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo conhecida (FEVE) < 50%
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável (classe II-IV da Canadian Cardiovascular Society, apesar da terapia médica), arritmia cardíaca, diátese hemorrágica ativa ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitaria a conformidade com os requisitos do estudo
• Condições oftalmológicas conhecidas como: pressão intra-ocular > 21 mmHg, ou glaucoma descontrolado (independente da pressão intra-ocular); história atual ou pregressa de retinopatia serosa central ou oclusão da veia retiniana
• Procedimento cirúrgico maior, biópsia aberta ou lesão traumática significativa com menos de 3 semanas ou aqueles que recebem procedimentos cirúrgicos menores (por exemplo, biópsia ou aspiração com agulha fina) dentro de 1 semana a partir da primeira dose da primeira administração do medicamento do estudo
• Incapacidade conhecida de engolir cápsulas
• História conhecida de vírus da imunodeficiência humana (HIV), hepatite B e/ou hepatite C (não são necessários testes laboratoriais adicionais para HIV, hepatite [Hep] B ou Hep C para triagem)
• Incapacidade de cumprir os procedimentos do estudo e/ou acompanhamento
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo; a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com AZD6244
• Pacientes com hiponatremia (sódio < 130 mmol/L)
• Potássio sérico basal < 3,5 mmol/L (suplementação de potássio pode ser administrada para restaurar o potássio sérico acima desse nível antes da entrada no estudo)
• Cálcio sérico basal < 8,4 mg/dL (suplementação de cálcio pode ser administrada para restaurar o cálcio sérico acima desse nível antes da entrada no estudo)
• Prisioneiros ou súditos encarcerados involuntariamente
• Pacientes detidos compulsoriamente para tratamento de uma doença psiquiátrica ou física (por exemplo, doença infecciosa)