Selumetinib og cyklosporin ved behandling av pasienter med avanserte solide svulster eller avansert eller metastatisk tykktarmskreft

Inklusjonskriterier:

• Før noen studieprosedyrer utføres, vil forsøkspersonene få detaljene i studien beskrevet for dem, og de vil få et skriftlig informert samtykkedokument for å lese; så, hvis forsøkspersonene samtykker til å delta i studien, vil de indikere dette samtykket ved å signere og datere det informerte samtykkedokumentet i nærvær av studiepersonell
• DOSESEKALERINGSFASE: Histologisk eller cytopatologisk diagnose av en avansert kreftsykdom som er motstandsdyktig mot standardbehandling eller som det ikke finnes standardbehandling for
• KOHORTEKPANSJONSFASE: Histologisk eller cytopatologisk diagnose av avansert/metastatisk ikke-opererbar kolorektal kreft med kjent rotte-sarkom viral onkogen homolog (RAS) mutasjonsstatus; pasienter med kjente B-Raf proto-onkogen, serin/treoninkinase (BRAF) mutasjoner vil ikke være kvalifisert for ekspansjonskohorten; alle pasienter må ha fått og utviklet seg eller være intolerante overfor et regime som inneholder oksaliplatin og et regime som inneholder irinotekan
• KOHORTEKPANSJONSFASE: Minst én tumorlesjon som er mottakelig for kjernenålbiopsi uten uakseptabel risiko for en større prosedyrekomplikasjon (en forbehandling og minst én biopsi under behandling vil bli utført)
• KOHORTEKPANSJONSFASE: Pasienten må ha målbare lesjoner som definert av RECIST versjon 1.1 kriterier
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0-1
• Estimert forventet levealder > 3 måneder
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1500/mcl
• Blodplater >= 100 000/mcl
• Hemoglobin >= 9 g/dl
• Estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) større enn eller lik 60 ml/min/1,73 m^2
• Totalt serumbilirubin < 1,5 x øvre grense eller normal (ULN)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutaminoksaloeddiktransaminase [SGOT]), alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x ULN; hvis leverpåvirkning, ASAT, ALAT =< 5,0 x ULN
• Alkalisk fosfatase =< 2,5 x ULN; ved leverpåvirkning, alkalisk fosfatase =< 5,0 x ULN
• Serumalbumin >= 2,5 g/dl
• Internasjonalt normalisert forhold (INR) =< 1,5 x ULN eller protrombintid (PT) =< 1,5 x ULN sekunder over kontroll med mindre pasienten for øyeblikket mottar warfarinbehandling for behandling eller forebygging av venøs trombose
• En mannlig forsøksperson med farpotensial må bruke en adekvat prevensjonsmetode for å unngå befruktning gjennom hele studien (og i opptil 12 uker etter siste dose av studiemedikamentet) for å minimere risikoen for graviditet; hvis partneren er gravid eller ammer, må forsøkspersonen bruke kondom
• Kvinner i fertil alder (WOCBP) må bruke en adekvat prevensjonsmetode for å unngå graviditet gjennom hele studien og i opptil 12 uker etter siste dose av studiemedikamentet for å minimere risikoen for graviditet; WOCBP må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest innen 72 timer før oppstart av undersøkelsesproduktet
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som har hatt kjemoterapi eller strålebehandling innen 4 uker (6 uker for nitrosoureas eller mitomycin C) før de gikk inn i studien, eller de som ikke har kommet seg etter bivirkninger på grunn av midler administrert mer enn 4 uker tidligere
• Pasienter som får andre undersøkelsesmidler
• Tidligere fullfeltstrålebehandling < 4 uker eller begrenset feltstrålebehandling < 2 uker før administrasjon av første studielegemiddel
• Pasienter med hjernemetastaser kan delta i denne studien forutsatt at de er klinisk stabile; Pasienter som er < 1 måned fra endelig behandling, som mottar steroidbehandling eller nedtrapping, eller antikonvulsive medisiner (startet for hjernemetastaser) må ikke inkluderes
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som AZD6244 eller cyklosporin A eller deres hjelpestoffer
• Pasienter med en historie med trombotiske eller emboliske hendelser i løpet av de siste seks månedene som en cerebrovaskulær ulykke (inkludert forbigående iskemiske anfall), lungeemboli

• Hjertetilstander som følger:

  • Aktiv koronararteriesykdom, ustabil eller nylig diagnostisert angina eller hjerteinfarkt mindre enn 12 måneder før første studielegemiddeladministrasjon
  • Klasse II-IV New York Heart Association (NYHA) kongestiv hjertesvikt
  • Ukontrollert hypertensjon (systolisk blodtrykk [BP] > 150 mmHg og diastolisk blodtrykk > 90 mmHg i 24 timer) til tross for optimal medisinsk behandling; blodtrykket må være under 140/90 mmHg ved screening; personer med hypertensjon i anamnesen som får behandling med kalsiumkanalblokkere som er cytokrom P450, familie 3, subfamilie A, polypeptid 4 (CYP3A4) substrater, bør byttes til en alternativ antihypertensiv medisin før første studiemedisin.
  • Hjertearytmier som krever annen antiarytmisk behandling enn betablokkere eller digoksin
  • Korrigert QT (QTc) (Frederica) forlengelse > 480 msek
  • Personer med hjerteklaffsykdom Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (versjon 4.0) grad 2
  • Kjent venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 %
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris (Canadian Cardiovascular Society grad II-IV til tross for medisinsk behandling), hjertearytmi, aktive blødningsdiateser eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som ville begrense overholdelse av studiekrav
• Kjente oftalmologiske tilstander som følger: intraokulært trykk > 21 mmHg, eller ukontrollert glaukom (uavhengig av intraokulært trykk); nåværende eller tidligere historie med sentral serøs retinopati eller retinal veneokklusjon
• Større kirurgiske prosedyrer, åpen biopsi eller betydelig traumatisk skade mindre enn 3 uker eller de som får mindre kirurgiske prosedyrer (f.eks. kjernebiopsi eller finnålsaspirasjon) innen 1 uke fra første dose av første studielegemiddeladministrering
• Kjent manglende evne til å svelge kapsler
• Kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV), hepatitt B og/eller hepatitt C (ingen ytterligere laboratorietester for HIV, hepatitt [Hep] B eller Hep C er nødvendig for screening)
• Manglende evne til å overholde studie- og/eller oppfølgingsprosedyrer
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien; amming bør avbrytes hvis mor behandles med AZD6244
• Pasienter med hyponatremi (natrium < 130 mmol/L)
• Baseline serumkalium < 3,5 mmol/L (kaliumtilskudd kan gis for å gjenopprette serumkalium over dette nivået før studiestart)
• Baseline serumkalsium < 8,4 mg/dL (kalsiumtilskudd kan gis for å gjenopprette serumkalsium over dette nivået før studiestart)
• Fanger eller undersåtter som er ufrivillig fengslet
• Pasienter som er tvangsfengslet for behandling av enten en psykiatrisk eller fysisk (f.eks. infeksjonssykdom) sykdom