Selumetinib och cyklosporin vid behandling av patienter med avancerade solida tumörer eller avancerad eller metastaserad kolorektal cancer

Inklusionskriterier:

• Innan några studieprocedurer utförs kommer försökspersonerna att få information om studien beskrivna för dem och de kommer att få ett skriftligt informerat samtycke att läsa; sedan, om försökspersonerna samtycker till att delta i studien, kommer de att ange detta samtycke genom att underteckna och datera dokumentet för informerat samtycke i närvaro av studiepersonal
• DOSEKALATIONSFAS: Histologisk eller cytopatologisk diagnos av en avancerad cancer som är motståndskraftig mot standardterapi eller för vilken det inte finns någon standardterapi
• KOHORTEXPANSIONSFAS: Histologisk eller cytopatologisk diagnos av avancerad/metastaserad icke-operabel kolorektal cancer med känd mutationsstatus för onkogen homolog från råttasarkom (RAS); patienter med känd B-Raf proto-onkogen, serin/treoninkinas (BRAF) mutationer kommer inte att vara berättigade till expansionskohorten; alla patienter måste ha fått och utvecklats eller vara intoleranta mot en behandling som innehåller oxaliplatin och en behandling som innehåller irinotekan
• KOHORTEXPANSIONSFAS: Minst en tumörskada som är mottaglig för kärnnålsbiopsi utan oacceptabel risk för en större procedurkomplikation (en förbehandling och minst en biopsi under behandling kommer att utföras)
• KOHORTEXPANSIONSFAS: Patienten måste ha mätbara lesioner enligt definitionen av RECIST version 1.1 kriterier
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0-1
• Beräknad livslängd > 3 månader
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1 500/mcl
• Blodplättar >= 100 000/mcl
• Hemoglobin >= 9 g/dl
• Uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) större än eller lika med 60 ml/min/1,73 m^2
• Totalt serumbilirubin < 1,5 x övre gräns eller normal (ULN)
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutaminoxalättiksyratransaminas [SGOT]), alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 2,5 x ULN; om leverpåverkan, ASAT, ALAT =< 5,0 x ULN
• Alkaliskt fosfatas =< 2,5 x ULN; vid leverpåverkan, alkaliskt fosfatas =< 5,0 x ULN
• Serumalbumin >= 2,5 g/dl
• International normalized ratio (INR) =< 1,5 x ULN eller protrombintid (PT) =< 1,5 x ULN sekunder över kontrollen om inte patienten för närvarande får warfarinbehandling för behandling eller förebyggande av venös trombos
• En manlig försöksperson med farpotential måste använda en adekvat preventivmetod för att undvika befruktning under hela studien (och i upp till 12 veckor efter den sista dosen av studieläkemedlet) för att minimera risken för graviditet; om partnern är gravid eller ammar måste försökspersonen använda kondom
• Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste använda en adekvat preventivmetod för att undvika graviditet under hela studien och i upp till 12 veckor efter den sista dosen av studieläkemedlet för att minimera risken för graviditet; WOCBP måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest inom 72 timmar före start av prövningsprodukten
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke

Exklusions kriterier:

• Patienter som har genomgått kemoterapi eller strålbehandling inom 4 veckor (6 veckor för nitrosoureas eller mitomycin C) innan de gick in i studien eller de som inte har återhämtat sig från biverkningar på grund av läkemedel som administrerats mer än 4 veckor tidigare
• Patienter som får andra undersökningsmedel
• Föregående strålbehandling i hela fältet < 4 veckor eller begränsad strålbehandling i fält < 2 veckor före administrering av första studieläkemedlet
• Patienter med hjärnmetastaser kan delta i denna studie förutsatt att de är kliniskt stabila; Patienter som är < 1 månad från definitiv behandling, som får steroidbehandling eller nedtrappning, eller antikonvulsiva läkemedel (startade för hjärnmetastaser) får inte inkluderas
• Historik av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som AZD6244 eller cyklosporin A eller deras hjälpämnen
• Patienter med en historia av trombotiska eller emboliska händelser under de senaste sex månaderna, såsom en cerebrovaskulär olycka (inklusive övergående ischemiska attacker), lungemboli

• Hjärttillstånd enligt följande:

  • Aktiv kranskärlssjukdom, instabil eller nyligen diagnostiserad angina eller hjärtinfarkt mindre än 12 månader före första studieläkemedlets administrering
  • Klass II-IV New York Heart Association (NYHA) kronisk hjärtsvikt
  • Okontrollerad hypertoni (systoliskt blodtryck [BP] > 150 mmHg och diastoliskt blodtryck > 90 mmHg under 24 timmar) trots optimal medicinsk behandling; blodtrycket måste vara under 140/90 mmHg vid screening; försökspersoner med hypertoni i anamnesen som får behandling med kalciumkanalblockerare som är cytokrom P450, familj 3, subfamilj A, polypeptid 4 (CYP3A4) substrat bör bytas till ett alternativt antihypertensivt läkemedel innan första studieläkemedlet administreras
  • Hjärtarytmier som kräver annan antiarytmisk behandling än betablockerare eller digoxin
  • Korrigerad QT (QTc) (Frederica) förlängning > 480 msek
  • Försökspersoner med valvulär hjärtsjukdom Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (version 4.0) grad 2
  • Känd vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, instabil angina pectoris (Canadian Cardiovascular Society grad II-IV trots medicinsk behandling), hjärtarytmi, aktiva blödningsdiateser eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven
• Kända oftalmologiska tillstånd enligt följande: intraokulärt tryck > 21 mmHg, eller okontrollerat glaukom (oavsett intraokulärt tryck); nuvarande eller tidigare historia av central serös retinopati eller retinal venocklusion
• Större kirurgiska ingrepp, öppen biopsi eller betydande traumatisk skada mindre än 3 veckor eller de som genomgår mindre kirurgiska ingrepp (t.ex. kärnbiopsi eller finnålsaspiration) inom 1 vecka från första dosen av första studieläkemedlets administrering
• Känd oförmåga att svälja kapslar
• Känd historia av humant immunbristvirus (HIV), hepatit B och/eller hepatit C (inga ytterligare laboratorietester för HIV, hepatit [Hep] B eller Hep C krävs för screening)
• Oförmåga att följa studie- och/eller uppföljningsprocedurer
• Gravida kvinnor är exkluderade från denna studie; Amning ska avbrytas om mamman behandlas med AZD6244
• Patienter med hyponatremi (natrium < 130 mmol/L)
• Baslinje serumkalium < 3,5 mmol/L (kaliumtillskott kan ges för att återställa serumkaliumet över denna nivå innan studiestart)
• Baslinje serumkalcium < 8,4 mg/dL (kalciumtillskott kan ges för att återställa serumkalcium över denna nivå innan studiestart)
• Fångar eller försökspersoner som är ofrivilligt fängslade
• Patienter som är tvångsfängslade för behandling av antingen en psykiatrisk eller fysisk (t.ex. infektionssjukdom) sjukdom