Селуметиниб и циклоспорин в лечении пациентов с прогрессирующими солидными опухолями или прогрессирующим или метастатическим колоректальным раком

Критерии включения:

• Перед выполнением каких-либо процедур исследования испытуемым будут описаны подробности исследования, и им будет предоставлен письменный документ об информированном согласии для ознакомления; затем, если субъекты соглашаются участвовать в исследовании, они указывают это согласие, подписывая и датируя документ об информированном согласии в присутствии исследовательского персонала.
• ФАЗА ПОВЫШЕНИЯ ДОЗЫ: гистологический или цитопатологический диагноз распространенного рака, который не поддается стандартной терапии или для которого не существует стандартной терапии.
• ЭТАП РАСШИРЕНИЯ КОГОРТЫ: гистологический или цитопатологический диагноз распространенного/метастатического нерезектабельного колоректального рака с известным мутационным статусом гомолога вирусного онкогена саркомы крысы (RAS); пациенты с известными мутациями протоонкогена B-Raf, серин/треонинкиназы (BRAF) не будут иметь права на участие в расширенной когорте; все пациенты должны были получать и прогрессировать или иметь непереносимость схем, содержащих оксалиплатин, и схем, содержащих иринотекан.
• ЭТАП РАСШИРЕНИЯ КОГОРТЫ: по крайней мере одно опухолевое поражение, поддающееся толстоигольной биопсии без неприемлемого риска серьезных процедурных осложнений (будет выполнена одна биопсия до лечения и по крайней мере одна биопсия во время лечения)
• ЭТАП РАСШИРЕНИЯ КОГОРТЫ: у пациента должны быть поддающиеся измерению поражения в соответствии с критериями RECIST версии 1.1.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1
• Расчетная продолжительность жизни > 3 месяцев
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мкл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Гемоглобин >= 9 г/дл
• Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) выше или равна 60 мл/мин/1,73. м^2
• Общий билирубин в сыворотке <1,5 x верхний предел или норма (ВГН)
• Аспартатаминотрансфераза (AST) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT]), аланинаминотрансфераза (ALT) (сывороточная глутаматпируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 x ULN; при поражении печени АСТ, АЛТ < 5,0 x ВГН
• Щелочная фосфатаза = < 2,5 x ВГН; при поражении печени щелочная фосфатаза = < 5,0 x ВГН
• Сывороточный альбумин >= 2,5 г/дл
• Международное нормализованное отношение (МНО) = < 1,5 x ВГН или протромбиновое время (ПВ) = < 1,5 x ВГН секунд выше контроля, если только пациент в настоящее время не получает терапию варфарином для лечения или профилактики венозного тромбоза.
• Субъект мужского пола с потенциальным отцовством должен использовать адекватный метод контрацепции, чтобы избежать зачатия на протяжении всего исследования (и в течение 12 недель после последней дозы исследуемого препарата), чтобы свести к минимуму риск беременности; если партнер беременна или кормит грудью, субъект должен использовать презерватив
• Женщины детородного возраста (WOCBP) должны использовать адекватный метод контрацепции, чтобы избежать беременности на протяжении всего исследования и в течение 12 недель после приема последней дозы исследуемого препарата, чтобы свести к минимуму риск беременности; WOCBP должен иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 72 часов до начала приема исследуемого продукта.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия

Критерий исключения:

• Пациенты, которые прошли химиотерапию или лучевую терапию в течение 4 недель (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С) до включения в исследование или те, кто не оправился от нежелательных явлений, вызванных агентами, введенными более чем за 4 недели до этого.
• Пациенты, получающие любые другие исследуемые агенты
• Предшествующая лучевая терапия с полным полем < 4 недель или лучевая терапия с ограниченным полем < 2 недель до первого введения исследуемого препарата
• Пациенты с метастазами в головной мозг могут участвовать в этом исследовании при условии их клинической стабильности; не должны быть включены пациенты, которым менее 1 месяца после радикальной терапии, получающие стероидную терапию или постепенное снижение дозы, или противосудорожные препараты (начатые при метастазах в головной мозг)
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу AZD6244 или циклоспорину А или их вспомогательным веществам.
• Пациенты с тромботическими или эмболическими событиями в анамнезе в течение последних шести месяцев, такими как нарушение мозгового кровообращения (включая транзиторные ишемические атаки), легочная эмболия

• Сердечные состояния следующим образом:

  • Активная ишемическая болезнь сердца, нестабильная или недавно диагностированная стенокардия или инфаркт миокарда менее чем за 12 месяцев до первого введения исследуемого препарата
  • Застойная сердечная недостаточность класса II-IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)
  • Неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление [АД] > 150 мм рт. ст. и диастолическое АД > 90 мм рт. ст. в течение 24 часов), несмотря на оптимальное медикаментозное лечение; артериальное давление должно быть ниже 140/90 мм рт.ст. при скрининге; субъектов с артериальной гипертензией в анамнезе, получающих лечение блокаторами кальциевых каналов, которые являются субстратами цитохрома P450, семейства 3, подсемейства A, полипептида 4 (CYP3A4), следует заменить на альтернативный антигипертензивный препарат до первого введения исследуемого препарата.
  • Сердечные аритмии, требующие антиаритмической терапии, кроме бета-блокаторов или дигоксина
  • Скорректированное удлинение интервала QT (QTc) (Фредерика) > 480 мс
  • Субъекты с клапанным пороком сердца. Общие терминологические критерии нежелательных явлений (CTCAE) (версия 4.0), степень 2.
  • Известная фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50%
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию (степень II-IV Канадского общества сердечно-сосудистых заболеваний, несмотря на медикаментозную терапию), сердечную аритмию, активный геморрагический диатез или психическое заболевание/социальные ситуации, которые будет ограничивать соблюдение требований исследования
• Известные офтальмологические состояния: внутриглазное давление > 21 мм рт. ст. или неконтролируемая глаукома (независимо от внутриглазного давления); центральная серозная ретинопатия или окклюзия вен сетчатки в настоящее время или в анамнезе
• Обширное хирургическое вмешательство, открытая биопсия или серьезное травматическое повреждение менее чем за 3 недели или те, кто подвергается незначительным хирургическим вмешательствам (например, толстоигольная биопсия или тонкоигольная аспирация) в течение 1 недели после введения первой дозы первого исследуемого препарата.
• Известная неспособность глотать капсулы
• Наличие в анамнезе вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), гепатита В и/или гепатита С (для скрининга не требуется дополнительных лабораторных анализов на ВИЧ, гепатит [гепатит] В или гепатит С)
• Неспособность соблюдать процедуры исследования и/или последующего наблюдения
• Беременные женщины исключены из этого исследования; грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится AZD6244
• Пациенты с гипонатриемией (натрий < 130 ммоль/л)
• Исходный уровень калия в сыворотке крови < 3,5 ммоль/л (добавка калия может быть назначена для восстановления уровня калия в сыворотке выше этого уровня перед включением в исследование)
• Исходный уровень кальция в сыворотке крови < 8,4 мг/дл (добавление кальция может быть назначено для восстановления уровня кальция в сыворотке выше этого уровня до включения в исследование)
• Заключенные или субъекты, принудительно заключенные в тюрьму
• Пациенты, принудительно содержащиеся под стражей для лечения психиатрического или физического (например, инфекционного заболевания) заболевания