Sélumétinib et cyclosporine dans le traitement des patients atteints de tumeurs solides avancées ou d'un cancer colorectal avancé ou métastatique

Critère d'intégration:

• Avant que toute procédure d'étude ne soit effectuée, les sujets auront les détails de l'étude qui leur seront décrits, et ils recevront un document écrit de consentement éclairé à lire ; ensuite, si les sujets consentent à participer à l'étude, ils indiqueront ce consentement en signant et en datant le document de consentement éclairé en présence du personnel de l'étude
• PHASE D'ESCALADE DE DOSE : Diagnostic histologique ou cytopathologique d'un cancer avancé réfractaire au traitement standard ou pour lequel il n'existe pas de traitement standard
• PHASE D'EXTENSION DE LA COHORTE : Diagnostic histologique ou cytopathologique d'un cancer colorectal avancé/métastatique non résécable avec statut mutationnel connu de l'oncogène viral (RAS) du sarcome du rat ; les patients présentant des mutations connues du proto-oncogène B-Raf, de la sérine/thréonine kinase (BRAF) ne seront pas éligibles pour la cohorte d'expansion ; tous les patients doivent avoir reçu et avoir progressé ou être intolérants à un régime contenant de l'oxaliplatine et à un régime contenant de l'irinotécan
• PHASE D'EXTENSION DE LA COHORTE : Au moins une lésion tumorale se prêtant à une biopsie au trocart sans risque inacceptable de complication procédurale majeure (une biopsie avant traitement et au moins une biopsie pendant le traitement seront effectuées)
• PHASE D'EXTENSION DE LA COHORTE : le patient doit avoir des lésions mesurables telles que définies par les critères RECIST version 1.1
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Espérance de vie estimée > 3 mois
• Numération absolue des neutrophiles (ANC) >= 1 500/mcl
• Plaquettes >= 100 000/mcl
• Hémoglobine >= 9 g/dl
• Débit de filtration glomérulaire estimé (eGFR) supérieur ou égal à 60 ml/min/1,73 m^2
• Bilirubine totale sérique < 1,5 x limite supérieure ou normale (LSN)
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT]), alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 2,5 x LSN ; si atteinte hépatique, AST, ALT =< 5,0 x LSN
• Phosphatase alcaline =< 2,5 x LSN ; si atteinte hépatique, phosphatase alcaline =< 5,0 x LSN
• Albumine sérique >= 2,5 g/dl
• Rapport international normalisé (INR) = < 1,5 x LSN ou temps de prothrombine (PT) = < 1,5 x LSN secondes au-dessus du contrôle, sauf si le patient reçoit actuellement un traitement par warfarine pour le traitement ou la prévention de la thrombose veineuse
• Un sujet masculin en âge de procréer doit utiliser une méthode de contraception adéquate pour éviter la conception tout au long de l'étude (et jusqu'à 12 semaines après la dernière dose du médicament à l'étude) afin de minimiser le risque de grossesse ; si la partenaire est enceinte ou allaite, le sujet doit utiliser un préservatif
• Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent utiliser une méthode de contraception adéquate pour éviter une grossesse tout au long de l'étude et jusqu'à 12 semaines après la dernière dose du médicament à l'étude afin de minimiser le risque de grossesse ; WOCBP doit avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 72 heures avant le début du produit expérimental
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé

Critère d'exclusion:

• Patients ayant subi une chimiothérapie ou une radiothérapie dans les 4 semaines (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C) avant d'entrer dans l'étude ou ceux qui ne se sont pas remis d'événements indésirables dus à des agents administrés plus de 4 semaines plus tôt
• Patients qui reçoivent d'autres agents expérimentaux
• Radiothérapie à champ complet antérieure < 4 semaines ou radiothérapie à champ limité < 2 semaines avant la première administration du médicament à l'étude
• Les patients présentant des métastases cérébrales peuvent participer à cet essai à condition qu'ils soient cliniquement stables ; les patients à < 1 mois du traitement définitif, recevant une corticothérapie ou une réduction progressive, ou des médicaments anticonvulsivants (commencés pour des métastases cérébrales) ne doivent pas être inclus
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à l'AZD6244 ou à la cyclosporine A ou à leurs excipients
• Patients ayant des antécédents d'événements thrombotiques ou emboliques au cours des six derniers mois, tels qu'un accident vasculaire cérébral (y compris les accidents ischémiques transitoires), une embolie pulmonaire

• Conditions cardiaques comme suit :

  • Maladie coronarienne active, angor instable ou nouvellement diagnostiqué ou infarctus du myocarde moins de 12 mois avant la première administration du médicament à l'étude
  • Insuffisance cardiaque congestive de classe II-IV New York Heart Association (NYHA)
  • Hypertension artérielle non contrôlée (pression artérielle [TA] systolique > 150 mmHg et TA diastolique > 90 mmHg pendant 24 heures) malgré une prise en charge médicale optimale ; la pression artérielle doit être inférieure à 140/90 mmHg lors du dépistage ; les sujets ayant des antécédents d'hypertension qui reçoivent un traitement avec des inhibiteurs calciques qui sont des substrats du cytochrome P450, famille 3, sous-famille A, polypeptide 4 (CYP3A4) doivent être remplacés par un autre médicament antihypertenseur avant la première administration du médicament à l'étude
  • Arythmies cardiaques nécessitant un traitement anti-arythmique autre que les bêta-bloquants ou la digoxine
  • Allongement du QT corrigé (QTc) (Frederica) > 480 msec
  • Sujets atteints de cardiopathie valvulaire Critères communs de terminologie pour les événements indésirables (CTCAE) (version 4.0) grade 2
  • Fraction d'éjection ventriculaire gauche connue (FEVG) < 50 %
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable (grade II-IV de la Société canadienne de cardiologie malgré un traitement médical), une arythmie cardiaque, des diathèses hémorragiques actives ou une maladie psychiatrique/situations sociales qui limiterait la conformité aux exigences des études
• Conditions ophtalmologiques connues comme suit : pression intra-oculaire > 21 mmHg, ou glaucome non contrôlé (quelle que soit la pression intra-oculaire) ; antécédents actuels ou passés de rétinopathie séreuse centrale ou d'occlusion veineuse rétinienne
• Intervention chirurgicale majeure, biopsie ouverte ou blessure traumatique importante moins de 3 semaines ou ceux qui subissent des interventions chirurgicales mineures (par exemple biopsie au trocart ou aspiration à l'aiguille fine) dans la semaine suivant la première dose de la première administration du médicament à l'étude
• Incapacité connue à avaler des gélules
• Antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH), d'hépatite B et/ou d'hépatite C (aucun test de laboratoire supplémentaire pour le VIH, l'hépatite [Hep] B ou l'hépatite C n'est requis pour le dépistage)
• Incapacité à se conformer aux procédures d'étude et/ou de suivi
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude ; l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par AZD6244
• Patients souffrant d'hyponatrémie (sodium < 130 mmol/L)
• Potassium sérique de base < 3,5 mmol/L (une supplémentation en potassium peut être administrée pour rétablir le potassium sérique au-dessus de ce niveau avant l'entrée dans l'étude)
• Calcium sérique de base < 8,4 mg/dL (une supplémentation en calcium peut être administrée pour rétablir le calcium sérique au-dessus de ce niveau avant l'entrée dans l'étude)
• Prisonniers ou sujets incarcérés involontairement
• Les patients qui sont obligatoirement détenus pour le traitement d'une maladie psychiatrique ou physique (par exemple, une maladie infectieuse)