Selumetynib i cyklosporyna w leczeniu pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi lub zaawansowanym lub przerzutowym rakiem jelita grubego

Kryteria przyjęcia:

• Przed wykonaniem jakichkolwiek procedur badawczych, uczestnikom zostaną opisane szczegóły badania i otrzymają do wglądu pisemny dokument świadomej zgody; następnie, jeśli badani wyrażą zgodę na udział w badaniu, zaznaczą tę zgodę poprzez podpisanie i opatrzenie datą dokumentu świadomej zgody w obecności personelu badawczego
• FAZA ZWIĘKSZANIA DAWKI: Rozpoznanie histologiczne lub cytopatologiczne zaawansowanego raka, który jest oporny na standardowe leczenie lub dla którego nie istnieje standardowe leczenie
• FAZA ROZSZERZANIA KOHORT: Rozpoznanie histologiczne lub cytopatologiczne zaawansowanego/przerzutowego nieoperacyjnego raka jelita grubego ze znanym statusem mutacji homologu onkogenu wirusa mięsaka szczura (RAS); pacjenci ze znaną mutacją protoonkogenu B-Raf, kinazy serynowo-treoninowej (BRAF) nie będą kwalifikować się do kohorty rozszerzającej; wszyscy pacjenci musieli otrzymywać i wykazywać progresję lub nietolerancję schematu zawierającego oksaliplatynę i schemat zawierający irynotekan
• FAZA ROZSZERZANIA KOHOROTY: Co najmniej jedna zmiana guza nadająca się do biopsji gruboigłowej bez niedopuszczalnego ryzyka poważnego powikłania po zabiegu (zostanie wykonana jedna biopsja przed zabiegiem i co najmniej jedna biopsja w trakcie leczenia)
• FAZA ROZSZERZENIA KOHORTY: U pacjenta muszą występować mierzalne zmiany chorobowe, zgodnie z kryteriami RECIST w wersji 1.1
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Szacunkowa długość życia > 3 miesiące
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1500/ml
• Płytki >= 100 000/mcl
• Hemoglobina >= 9 g/dl
• Szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) większy lub równy 60 ml/min/1,73 m^2
• Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy < 1,5 x górna granica lub norma (GGN)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa [SGOT] w surowicy), aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa [SGPT]) = < 2,5 x GGN; jeśli zajęcie wątroby, AspAT, AlAT = < 5,0 x GGN
• Fosfataza alkaliczna =< 2,5 x GGN; jeśli zajęcie wątroby, fosfataza zasadowa = < 5,0 x GGN
• Albumina surowicy >= 2,5 g/dl
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) =< 1,5 x GGN lub czas protrombinowy (PT) =< 1,5 x GGN sekund powyżej wartości kontrolnej, chyba że pacjent jest obecnie leczony warfaryną w celu leczenia lub zapobiegania zakrzepicy żylnej
• Mężczyzna z potencjałem ojcowskim musi stosować odpowiednią metodę antykoncepcji, aby uniknąć poczęcia w trakcie badania (i do 12 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku), aby zminimalizować ryzyko ciąży; jeśli partnerka jest w ciąży lub karmi piersią, pacjentka musi stosować prezerwatywę
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą stosować odpowiednią metodę antykoncepcji, aby uniknąć ciąży w trakcie badania i do 12 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku, aby zminimalizować ryzyko zajścia w ciążę; WOCBP musi mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 72 godzin przed rozpoczęciem podawania badanego produktu
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy przeszli chemioterapię lub radioterapię w ciągu 4 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomocznika lub mitomycyny C) przed włączeniem do badania lub ci, którzy nie wyzdrowieli po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych lekami podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne leki badane
• Wcześniejsza pełna radioterapia terenowa < 4 tygodnie lub ograniczona radioterapia terenowa < 2 tygodnie przed pierwszym podaniem badanego leku
• Pacjenci z przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć w tym badaniu pod warunkiem, że ich stan kliniczny jest stabilny; pacjenci, u których pozostał < 1 miesiąc od ostatecznego leczenia, otrzymujący terapię sterydową lub leczenie zmniejszające dawkę lub leki przeciwdrgawkowe (rozpoczęte z powodu przerzutów do mózgu) nie mogą być uwzględnieni
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do AZD6244 lub cyklosporyny A lub ich substancji pomocniczych
• Pacjenci z epizodami zakrzepowymi lub zatorowymi w wywiadzie w ciągu ostatnich sześciu miesięcy, takimi jak incydent naczyniowo-mózgowy (w tym przemijające napady niedokrwienne), zatorowość płucna

• Choroby serca w następujący sposób:

  • Czynna choroba wieńcowa, niestabilna lub nowo rozpoznana dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego mniej niż 12 miesięcy przed podaniem pierwszego badanego leku
  • Zastoinowa niewydolność serca klasy II-IV według New York Heart Association (NYHA).
  • Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe [BP] > 150 mmHg i rozkurczowe > 90 mmHg przez 24 godziny) pomimo optymalnego postępowania medycznego; ciśnienie krwi musi być niższe niż 140/90 mmHg podczas badania przesiewowego; osoby z nadciśnieniem tętniczym w wywiadzie, które są leczone blokerami kanału wapniowego będącymi substratami cytochromu P450, rodziny 3, podrodziny A, polipeptydu 4 (CYP3A4), przed pierwszym podaniem badanego leku należy zmienić na inny lek przeciwnadciśnieniowy
  • Zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia antyarytmicznego innego niż beta-adrenolityki lub digoksyna
  • Skorygowane wydłużenie odstępu QT (QTc) (Frederica) > 480 ms
  • Pacjenci z wadami zastawkowymi serca Stopień 2 według Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (wersja 4.0)
  • Znana frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50%
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna (stopień II-IV Kanadyjskiego Towarzystwa Chorób Naczyniowych pomimo leczenia), zaburzenia rytmu serca, czynna skaza krwotoczna lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczyłoby zgodność z wymaganiami dotyczącymi badań
• Znane stany okulistyczne, takie jak: ciśnienie wewnątrzgałkowe > 21 mmHg lub niekontrolowana jaskra (niezależnie od ciśnienia wewnątrzgałkowego); obecna lub przebyta centralna retinopatia surowicza lub niedrożność żyły siatkówki w przeszłości
• Poważny zabieg chirurgiczny, otwarta biopsja lub znaczny uraz urazowy w czasie krótszym niż 3 tygodnie lub osoby, u których wykonano drobne zabiegi chirurgiczne (np. biopsja gruboigłowa lub aspiracja cienkoigłowa) w ciągu 1 tygodnia od podania pierwszej dawki pierwszego badanego leku
• Znana niezdolność do połykania kapsułek
• Znana historia ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV), wirusowego zapalenia wątroby typu B i / lub zapalenia wątroby typu C (do badań przesiewowych nie są wymagane żadne dodatkowe testy laboratoryjne na obecność wirusa HIV, wirusowego zapalenia wątroby typu B lub typu C)
• Niezdolność do przestrzegania procedur badania i/lub obserwacji
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania; należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona AZD6244
• Pacjenci z hiponatremią (sód < 130 mmol/l)
• Wyjściowe stężenie potasu w surowicy < 3,5 mmol/l (można zastosować suplementację potasu w celu przywrócenia stężenia potasu w surowicy powyżej tego poziomu przed włączeniem do badania)
• Wyjściowe stężenie wapnia w surowicy < 8,4 mg/dl (przed włączeniem do badania można zastosować suplementację wapnia w celu przywrócenia stężenia wapnia w surowicy powyżej tego poziomu)
• Więźniowie lub poddani niedobrowolnie uwięzieni
• Pacjenci przymusowo zatrzymani w celu leczenia choroby psychicznej lub fizycznej (np. choroby zakaźnej).