A szelumetinib és a ciklosporin előrehaladott szilárd daganatos vagy előrehaladott vagy metasztatikus vastag- és végbélrákos betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• Bármilyen vizsgálati eljárás elvégzése előtt az alanyok ismertetik a vizsgálat részleteit, és írásos beleegyező dokumentumot kapnak elolvasásra; majd, ha az alanyok hozzájárulnak a vizsgálatban való részvételhez, ezt a hozzájárulásukat a tájékozott beleegyező dokumentum aláírásával és keltezésével jelzik a vizsgálatot végző személyzet jelenlétében.
• DÓZELÖLÉSI FÁZIS: előrehaladott rák szövettani vagy citopatológiai diagnózisa, amely refrakter a standard terápiára, vagy amelyre nem létezik standard terápia
• KOHORT BŐVÍTÉSI FÁZIS: Előrehaladott/metasztatikus, nem reszekálható vastagbélrák szövettani vagy citopatológiai diagnózisa ismert patkányszarkóma vírus onkogén homológ (RAS) mutációs státuszával; az ismert B-Raf proto-onkogén, szerin/treonin kináz (BRAF) mutációval rendelkező betegek nem jogosultak az expanziós kohorszba; minden betegnek oxaliplatint és irinotekánt tartalmazó kezelést kell kapnia, és előrehaladott állapotban kell lennie, vagy intolerancia kell lennie.
• KOHORT KITERJESZTÉSI FÁZIS: Legalább egy olyan tumorlézió, amely magtű biopsziával kezelhető anélkül, hogy elfogadhatatlan lenne egy jelentősebb eljárási szövődmény kockázata (egy előkezelést és legalább egy kezelés közbeni biopsziát kell végezni)
• KOHORT BŐVÍTÉSI FÁZIS: A páciensnek mérhető elváltozásokkal kell rendelkeznie a RECIST 1.1-es verzió kritériumai szerint
• Keleti Szövetkezeti Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményállapota 0-1
• Becsült élettartam > 3 hónap
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1500/mcl
• Vérlemezkék >= 100 000/mcl
• Hemoglobin >= 9 g/dl
• A becsült glomeruláris filtrációs ráta (eGFR) nagyobb vagy egyenlő, mint 60 ml/perc/1,73 m^2
• A szérum összbilirubin < 1,5-szerese a felső határnak vagy a normálnak (ULN)
• Aszpartát aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav transzamináz [SGOT]), alanin aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamát-piruvát transzamináz [SGPT]) =< 2,5 x ULN; ha májérintett, AST, ALT =< 5,0 x ULN
• alkalikus foszfatáz =< 2,5 x ULN; májérintettség esetén az alkalikus foszfatáz = < 5,0 x ULN
• Szérum albumin >= 2,5 g/dl
• Nemzetközi normalizált arány (INR) = < 1,5 x ULN vagy protrombin idő (PT) = < 1,5 x ULN másodperc a kontrollhoz képest, kivéve, ha a beteg éppen warfarin kezelést kap vénás trombózis kezelésére vagy megelőzésére
• Az apaképes férfi alanynak megfelelő fogamzásgátlási módszert kell alkalmaznia a fogamzás elkerülése érdekében a vizsgálat során (és a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 12 hétig) a terhesség kockázatának minimalizálása érdekében; ha a partner terhes vagy szoptat, az alanynak óvszert kell használnia
• A fogamzóképes korú nőknek (WOCBP) megfelelő fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk a terhesség elkerülése érdekében a vizsgálat teljes ideje alatt és a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 12 hétig a terhesség kockázatának minimalizálása érdekében; A WOCBP-nek negatív szérum- vagy vizelet terhességi teszttel kell rendelkeznie 72 órával a vizsgálati készítmény megkezdése előtt
• Képes megérteni és hajlandó aláírni az írásos beleegyező nyilatkozatot

Kizárási kritériumok:

• Azok a betegek, akik 4 héten belül kemoterápiában vagy sugárterápiában részesültek (nitrozoureák vagy mitomicin C esetében 6 héten belül) a vizsgálatba való bekapcsolódást megelőzően, vagy azok, akik nem gyógyultak meg a több mint 4 héttel korábban alkalmazott szerek okozta nemkívánatos eseményekből
• Betegek, akik bármilyen más vizsgálati szert kapnak
• Korábbi teljes terepi sugárterápia < 4 hét vagy korlátozott terepi sugárterápia < 2 héttel az első vizsgálati gyógyszer beadása előtt
• Agyi metasztázisokkal rendelkező betegek részt vehetnek ebben a vizsgálatban, feltéve, hogy klinikailag stabilak; nem vehetők figyelembe az olyan betegek, akik 1 hónapnál kevesebben vannak a végleges terápiától, szteroid- vagy fokozatos kezelést, vagy görcsoldó gyógyszereket kapnak (agyi áttétek miatt kezdték el).
• Az AZD6244-hez vagy a ciklosporin A-hoz vagy segédanyagaikhoz hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók a történelemben
• Azok a betegek, akiknek az elmúlt hat hónapban thrombotikus vagy embóliás eseményei voltak, például agyi érrendszeri baleset (beleértve az átmeneti ischaemiás rohamokat), tüdőembólia

• A szívbetegségek a következők:

  • Aktív koszorúér-betegség, instabil vagy újonnan diagnosztizált angina vagy szívinfarktus kevesebb mint 12 hónappal az első vizsgálati gyógyszer beadása előtt
  • II-IV. osztályú New York Heart Association (NYHA) pangásos szívelégtelenség
  • Nem kontrollált magas vérnyomás (szisztolés vérnyomás [BP] > 150 Hgmm és diasztolés vérnyomás > 90 Hgmm 24 órán keresztül) az optimális orvosi kezelés ellenére; a vérnyomásnak 140/90 Hgmm alatt kell lennie a szűréskor; Azokat az alanyokat, akiknek anamnézisében magas vérnyomás szerepel, és akik citokróm P450, 3. család, A alcsalád, polipeptid 4 (CYP3A4) szubsztrátjainak számító kalciumcsatorna-blokkolóval kezelnek, alternatív vérnyomáscsökkentő gyógyszerre kell cserélni az első vizsgálati gyógyszer beadása előtt.
  • A béta-blokkolóktól vagy a digoxintól eltérő antiaritmiás kezelést igénylő szívritmuszavarok
  • Korrigált QT (QTc) (Frederica) megnyúlás > 480 msec
  • Szívbillentyűbetegségben szenvedő alanyok a mellékhatások általános terminológiai kritériumai (CTCAE) (4.0-s verzió), 2. fokozat
  • Ismert bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) < 50%
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist (a Canadian Cardiovascular Society II-IV fokozata az orvosi kezelés ellenére), szívritmuszavart, aktív vérzéses diatézist vagy pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozná a tanulmányi követelményeknek való megfelelést
• Az alábbiak szerint ismert szemészeti állapotok: intraokuláris nyomás > 21 Hgmm, vagy nem kontrollált glaukóma (szemnyomástól függetlenül); jelenlegi vagy múltbeli centrális savós retinopátia vagy retinavéna elzáródás
• Nagy sebészeti beavatkozás, nyílt biopszia vagy 3 hétnél rövidebb jelentős traumás sérülés, vagy azok, akik kisebb sebészeti beavatkozáson (pl. magbiopszia vagy finom tű leszívás) részesülnek az első vizsgálati gyógyszer beadásától számított 1 héten belül
• Ismert képtelenség a kapszulák lenyelésére
• Ismert humán immunhiány vírus (HIV), hepatitis B és/vagy hepatitis C (a szűréshez nincs szükség további laboratóriumi vizsgálatokra HIV, hepatitis [Hep] B vagy Hep C kimutatására)
• Képtelenség megfelelni a tanulmányi és/vagy nyomon követési eljárásoknak
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból; a szoptatást abba kell hagyni, ha az anyát AZD6244-el kezelik
• Hyponatrémiában szenvedő betegek (nátrium < 130 mmol/l)
• Kiindulási szérum kálium < 3,5 mmol/L (kálium-kiegészítés adható a szérum káliumszint e szint fölé történő visszaállítására a vizsgálatba lépés előtt)
• Kiindulási szérum kalcium < 8,4 mg/dl (kalcium-kiegészítés adható a szérumkalcium e szint fölé történő visszaállítására a vizsgálatba való belépés előtt)
• Foglyok vagy alattvalók, akiket önkéntelenül bebörtönöznek
• Azok a betegek, akiket pszichiátriai vagy fizikai (pl. fertőző betegség) betegség kezelése miatt tartanak fogva