Selumetinib og Cyclosporin til behandling af patienter med avancerede solide tumorer eller avanceret eller metastatisk tyktarmskræft

Inklusionskriterier:

• Inden nogen undersøgelsesprocedurer udføres, vil forsøgspersonerne få detaljerne om undersøgelsen beskrevet for dem, og de vil få et skriftligt informeret samtykke, som de skal læse; derefter, hvis forsøgspersoner giver samtykke til at deltage i undersøgelsen, vil de angive dette samtykke ved at underskrive og datere det informerede samtykkedokument i nærværelse af undersøgelsespersonale
• DOSESEKALERINGSFASE: Histologisk eller cytopatologisk diagnose af en fremskreden cancer, der er modstandsdygtig over for standardbehandling, eller for hvilken der ikke findes nogen standardterapi
• KOHORTEKSPANSIONSFASE: Histologisk eller cytopatologisk diagnose af fremskreden/metastatisk inoperabel kolorektal cancer med kendt rottesarkom viral onkogen homolog (RAS) mutationsstatus; patienter med kendte B-Raf proto-onkogen, serin/threoninkinase (BRAF) mutationer vil ikke være kvalificerede til ekspansionskohorten; alle patienter skal have modtaget og udviklet sig eller være intolerante over for et oxaliplatin-holdigt regime og et irinotecan-holdigt regime
• KOHORTEKPANSIONSFASE: Mindst én tumorlæsion, der er modtagelig for kernenålebiopsi uden uacceptabel risiko for en større proceduremæssig komplikation (en forbehandling og mindst én biopsi under behandling vil blive udført)
• KOHORTEKSPANSIONSFASE: Patienten skal have målbare læsioner som defineret af RECIST version 1.1 kriterier
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0-1
• Estimeret forventet levetid > 3 måneder
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1.500/mcl
• Blodplader >= 100.000/mcl
• Hæmoglobin >= 9 g/dl
• Estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) større end eller lig med 60 ml/min/1,73 m^2
• Serum total bilirubin < 1,5 x øvre grænse eller normal (ULN)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT]), alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x ULN; hvis leverpåvirkning, ASAT, ALAT =< 5,0 x ULN
• Alkalisk phosphatase =< 2,5 x ULN; hvis leverpåvirkning, alkalisk fosfatase =< 5,0 x ULN
• Serumalbumin >= 2,5 g/dl
• International normalized ratio (INR) =< 1,5 x ULN eller protrombintid (PT) =< 1,5 x ULN sekunder over kontrol, medmindre patienten i øjeblikket modtager warfarinbehandling til behandling eller forebyggelse af venøs trombose
• En mandlig forsøgsperson med faderpotentiale skal bruge en passende præventionsmetode for at undgå undfangelse under hele undersøgelsen (og i op til 12 uger efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet) for at minimere risikoen for graviditet; hvis partneren er gravid eller ammer, skal forsøgspersonen bruge kondom
• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal bruge en passende præventionsmetode for at undgå graviditet under hele undersøgelsen og i op til 12 uger efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet for at minimere risikoen for graviditet; WOCBP skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 72 timer før start af forsøgsproduktet
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der har fået kemoterapi eller strålebehandling inden for 4 uger (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C), før de gik ind i undersøgelsen, eller patienter, der ikke er kommet sig over bivirkninger på grund af midler, der er administreret mere end 4 uger tidligere
• Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler
• Forudgående strålebehandling i fuld felt < 4 uger eller begrænset strålebehandling i felten < 2 uger før indgivelse af første studielægemiddel
• Patienter med hjernemetastaser kan deltage i dette forsøg, forudsat at de er klinisk stabile; patienter, der er < 1 måned fra endelig behandling, får steroidbehandling eller nedtrapning eller anti-konvulsiv medicin (startet for hjernemetastaser) må ikke inkluderes
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som AZD6244 eller cyclosporin A eller deres hjælpestoffer
• Patienter med en historie med trombotiske eller emboliske hændelser inden for de sidste seks måneder, såsom en cerebrovaskulær ulykke (herunder forbigående iskæmiske anfald), lungeemboli

• Hjertetilstande som følger:

  • Aktiv koronararteriesygdom, ustabil eller nyligt diagnosticeret angina eller myokardieinfarkt mindre end 12 måneder før første undersøgelseslægemiddeladministration
  • Klasse II-IV New York Heart Association (NYHA) kongestiv hjertesvigt
  • Ukontrolleret hypertension (systolisk blodtryk [BP] > 150 mmHg og diastolisk blodtryk > 90 mmHg i 24 timer) på trods af optimal medicinsk behandling; blodtrykket skal være under 140/90 mmHg ved screening; forsøgspersoner med hypertension i anamnesen, som er i behandling med calciumkanalblokkere, som er cytochrom P450, familie 3, subfamilie A, polypeptid 4 (CYP3A4) substrater, bør skiftes til en alternativ antihypertensiv medicin før indgivelse af første studielægemiddel.
  • Hjertearytmier, der kræver anden antiarytmisk behandling end betablokkere eller digoxin
  • Korrigeret QT (QTc) (Frederica) forlængelse > 480 msek
  • Forsøgspersoner med hjerteklapsygdom Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (version 4.0) grad 2
  • Kendt venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ustabil angina pectoris (Canadian Cardiovascular Society grad II-IV på trods af medicinsk behandling), hjertearytmi, aktive blødende diateser eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav
• Kendte oftalmologiske tilstande som følger: intraokulært tryk > 21 mmHg eller ukontrolleret glaukom (uanset intraokulært tryk); nuværende eller tidligere historie med central serøs retinopati eller retinal veneokklusion
• Større kirurgiske indgreb, åben biopsi eller betydelig traumatisk skade mindre end 3 uger eller dem, der får mindre kirurgiske indgreb (f.eks. kernebiopsi eller finnålsaspiration) inden for 1 uge fra første dosis af første undersøgelseslægemiddeladministration
• Kendt manglende evne til at sluge kapsler
• Kendt historie med humant immundefektvirus (HIV), hepatitis B og/eller hepatitis C (der kræves ingen yderligere laboratorietest for HIV, hepatitis [Hep] B eller Hep C til screening)
• Manglende evne til at overholde undersøgelses- og/eller opfølgningsprocedurer
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse; amning bør afbrydes, hvis moderen behandles med AZD6244
• Patienter med hyponatriæmi (natrium < 130 mmol/L)
• Baseline serumkalium < 3,5 mmol/L (kaliumtilskud kan gives for at genoprette serumkalium over dette niveau før studiestart)
• Baseline serumcalcium < 8,4 mg/dL (calciumtilskud kan gives for at genoprette serumcalcium over dette niveau før studiestart)
• Fanger eller forsøgspersoner, der er ufrivilligt fængslet
• Patienter, der er tvangsfængslet for behandling af enten en psykiatrisk eller fysisk (f.eks. infektionssygdom) sygdom