Selumetinib e ciclosporina nel trattamento di pazienti con tumori solidi avanzati o carcinoma colorettale avanzato o metastatico

Criterio di inclusione:

• Prima che venga eseguita qualsiasi procedura di studio, i soggetti avranno i dettagli dello studio descritti loro e riceveranno un documento di consenso informato scritto da leggere; quindi, se i soggetti acconsentono a partecipare allo studio, indicheranno tale consenso firmando e datando il documento di consenso informato in presenza del personale dello studio
• FASE DI DOSE ESCALATION: diagnosi istologica o citopatologica di un cancro avanzato refrattario alla terapia standard o per il quale non esiste una terapia standard
• FASE DI ESPANSIONE DELLA COORTE: diagnosi istologica o citopatologica di carcinoma colorettale non resecabile avanzato/metastatico con stato mutazionale dell'omologo oncogenico virale (RAS) del sarcoma di ratto noto; i pazienti con mutazioni note del proto-oncogene B-Raf, serina/treonina chinasi (BRAF) non saranno idonei per la coorte di espansione; tutti i pazienti devono aver ricevuto e progredire o essere intolleranti a un regime contenente oxaliplatino e a un regime contenente irinotecan
• FASE DI ESPANSIONE DELLA COORTE: almeno una lesione tumorale suscettibile di biopsia con ago centrale senza rischio inaccettabile di complicanze procedurali maggiori (verrà eseguito un pretrattamento e almeno una biopsia durante il trattamento)
• FASE DI ESPANSIONE DELLA COORTE: il paziente deve avere lesioni misurabili come definito dai criteri RECIST versione 1.1
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Aspettativa di vita stimata > 3 mesi
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1.500/mcl
• Piastrine >= 100.000/mcl
• Emoglobina >= 9 g/dl
• Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) maggiore o uguale a 60 ml/min/1,73 m^2
• Bilirubina totale sierica < 1,5 x limite superiore o normale (ULN)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT]), alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) =< 2,5 x ULN; se interessamento epatico, AST, ALT =< 5,0 x ULN
• Fosfatasi alcalina =< 2,5 x ULN; se interessamento epatico, fosfatasi alcalina =< 5,0 x ULN
• Albumina sierica >= 2,5 g/dl
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) = < 1,5 x ULN o tempo di protrombina (PT) = < 1,5 x ULN secondi al di sopra del controllo a meno che il paziente non sia attualmente in terapia con warfarin per il trattamento o la prevenzione della trombosi venosa
• Un soggetto maschio potenzialmente paterno deve utilizzare un metodo contraccettivo adeguato per evitare il concepimento durante lo studio (e fino a 12 settimane dopo l'ultima dose del farmaco in studio) per ridurre al minimo il rischio di gravidanza; se il partner è in stato di gravidanza o allattamento, il soggetto deve utilizzare il preservativo
• Le donne in età fertile (WOCBP) devono utilizzare un metodo contraccettivo adeguato per evitare la gravidanza durante lo studio e fino a 12 settimane dopo l'ultima dose del farmaco in studio per ridurre al minimo il rischio di gravidanza; WOCBP deve avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 72 ore prima dell'inizio del prodotto sperimentale
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Pazienti sottoposti a chemioterapia o radioterapia entro 4 settimane (6 settimane per nitrosourea o mitomicina C) prima di entrare nello studio o coloro che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali
• - Precedente radioterapia a campo pieno < 4 settimane o radioterapia a campo limitato < 2 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio
• I pazienti con metastasi cerebrali possono partecipare a questo studio a condizione che siano clinicamente stabili; i pazienti che sono < 1 mese dalla terapia definitiva, che ricevono terapia steroidea o riduzione graduale o farmaci anticonvulsivanti (iniziati per metastasi cerebrali) non devono essere inclusi
• Anamnesi di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile all'AZD6244 o alla ciclosporina A o ai loro eccipienti
• Pazienti con una storia di eventi trombotici o embolici negli ultimi sei mesi come un incidente cerebrovascolare (inclusi attacchi ischemici transitori), embolia polmonare

• Condizioni cardiache come segue:

  • Malattia coronarica attiva, angina instabile o di nuova diagnosi o infarto del miocardio meno di 12 mesi prima della prima somministrazione del farmaco in studio
  • Insufficienza cardiaca congestizia di classe II-IV della New York Heart Association (NYHA).
  • Ipertensione incontrollata (pressione arteriosa sistolica [PA] > 150 mmHg e PA diastolica > 90 mmHg per 24 ore) nonostante una gestione medica ottimale; la pressione arteriosa deve essere inferiore a 140/90 mmHg allo screening; i soggetti con una storia di ipertensione che stanno ricevendo un trattamento con calcio-antagonisti che sono substrati del citocromo P450, famiglia 3, sottofamiglia A, polipeptide 4 (CYP3A4) devono essere sostituiti con un farmaco antipertensivo alternativo prima della prima somministrazione del farmaco in studio
  • Aritmie cardiache che richiedono una terapia antiaritmica diversa dai beta-bloccanti o dalla digossina
  • Prolungamento QT corretto (QTc) (Frederica) > 480 msec
  • Soggetti con cardiopatia valvolare Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (versione 4.0) grado 2
  • Frazione di eiezione ventricolare sinistra nota (LVEF) <50%
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile (grado II-IV della Canadian Cardiovascular Society nonostante la terapia medica), aritmia cardiaca, diatesi emorragica attiva o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbe il rispetto dei requisiti di studio
• Condizioni oftalmologiche note come segue: pressione intraoculare > 21 mmHg o glaucoma non controllato (indipendentemente dalla pressione intraoculare); storia attuale o passata di retinopatia sierosa centrale o occlusione della vena retinica
• Procedura chirurgica maggiore, biopsia aperta o lesione traumatica significativa inferiore a 3 settimane o coloro che ricevono procedure chirurgiche minori (ad esempio biopsia del nucleo o aspirazione con ago sottile) entro 1 settimana dalla prima dose della prima somministrazione del farmaco in studio
• Incapacità nota di deglutire le capsule
• Anamnesi nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV), epatite B e/o epatite C (non sono richiesti ulteriori test di laboratorio per HIV, epatite [Hep] B o Hep C per lo screening)
• Incapacità di rispettare le procedure di studio e/o di follow-up
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio; l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con AZD6244
• Pazienti con iponatriemia (sodio < 130 mmol/L)
• Potassio sierico al basale < 3,5 mmol/L (l'integrazione di potassio può essere somministrata per ripristinare il potassio sierico al di sopra di questo livello prima dell'ingresso nello studio)
• Calcio sierico al basale < 8,4 mg/dL (l'integrazione di calcio può essere somministrata per ripristinare il calcio sierico al di sopra di questo livello prima dell'ingresso nello studio)
• Detenuti o soggetti incarcerati involontariamente
• Pazienti che sono detenuti forzatamente per il trattamento di una malattia psichiatrica o fisica (p. es., malattia infettiva)