对接受心脏手术的患者进行积极的术前贫血管理 (APART)

贫血和输血是心脏手术患者人群发病率和死亡率的独立预测因子。 即便如此，积极的术前贫血管理目前并不是我们机构的护理标准。 德克萨斯大学西南分校 (UTSW) 大学医院每年与红细胞输注相关的费用超过 2000 万美元，不包括与红细胞输注已知并发症（肾功能不全、呼吸衰竭、感染和住院时间延长等）的治疗相关的费用. 50% 的心脏手术患者患有术前贫血，其中 79% 的患者将接受一次或多次红细胞 (RBC) 输血。 相比之下，在 2011-12 日历年没有术前贫血的患者中，红细胞输注的发生率仅为 35%。

术前贫血患者的损伤机制是贫血暴露的持续时间/强度和由此产生的器官缺血，或红细胞输注本身的有害影响。 积极的术前贫血管理是一种试图尽量减少这两种事件的策略，并在此过程中对改善临床结果产生累加或可能的协同效应。 使用标准化输血策略的随机对照试验是确定术前血红蛋白增加是否会改善结果的必要步骤。 试点可行性研究是确保为回答这一重要问题而设计的未来试验充分性的第一个重要步骤。

正在进行 APART 研究以测试使用短期（1-4 周）EPO 加 Feraheme 增加红细胞质量的安全性和有效性。 研究结果将用于指导一项随机对照试验 (RCT) 的设计，该试验检查积极的术前贫血管理对红细胞输注和临床结果的影响。 RCT 将检验这样一个假设，即短期（1-4 周）的 EPO 加 Feraheme 在减少输血和改善计划进行心脏手术的贫血患者的预后方面优于护理标准 (SOC)。 将分析从关于血红蛋白水平变化、网织红细胞计数和红细胞输注差异以及临床结果的试点数据得出的均值和标准差，以用于计算更大的 RCT 的样本量。 该试点还将提供确定及时完成 RCT 的物流信息，还将解决数据收集、数据管理、遵守研究方案、输血和监测策略以及临床结果和不良事件的分类。

试点研究的具体目标包括：

1. 确定符合所有研究资格标准并同意参加短期 EPO 加补充 Feraheme（在手术前 1-4 周间隔内给予最多 3 剂）随机试验的患者比例. 计划进行冠状动脉旁路移植术 (CABG)、瓣膜手术或 CABG/瓣膜手术的患者的护理管理标准。
2. 确定患者和医疗团队对研究方案中包含的程序的依从性（预定预约、监测和输血策略）。
3. 确定在手术日期前 1-4 周时间间隔内接受短期 EPO 加补充性 Feraheme 后血红蛋白水平和网织红细胞计数的增加与计划接受 CABG、瓣膜或 CABG 的患者的护理管理标准相比/瓣膜手术。
4. 评估接受红细胞输注的患者比例和接受短期 EPO 加补充 Feraheme 与标准护理的患者围手术期和术后所用血液制品数量（红细胞、血小板和血浆）的差异计划进行 CABG、瓣膜或 CABG/瓣膜手术的患者的管理。
5. 确定接受短期 EPO 加 Feraheme 治疗的患者围手术期和术后预定义临床结果（死亡率、主要心脏、肾脏、神经系统事件 [与贫血相关] 和感染）的频率和强度与计划进行 CABG、瓣膜或 CABG/瓣膜手术的患者的护理管理标准相比。

将评估两组之间从基线到手术当天和术后第 5 天的血红蛋白水平和网织红细胞计数的差异、接受输血的患者比例和使用的血液制品数量以及预定义的临床事件。 每位患者将在手术前 28 天和手术后 30 天内参加研究。 该试点可行性研究将招募 50 名受试者（每组 25 名）。 两组都将收集详细的临床数据和生物标本。

访问和程序：

• 筛选：接受心脏手术（CABG、瓣膜、CABG/瓣膜）并伴有贫血的患者将在手术前被识别出来。 患者医疗和手术史的基本特征（即 年龄、性别、手术类型）将被筛选。 如果根据纳入/排除标准符合研究条件，他们将被同意参加研究。
• 基线访问：将审查和记录有关人口统计数据、实验室结果、生命体征、病史、当前用药、身高/体重的数据。 将通过计算机进行随机化，患者将按照分配接受第一剂研究药物，然后监测是否有任何严重反应（胸痛、呼吸困难、癫痫发作、严重头痛、发烧、恶心、呕吐、腹泻、血压升高） . 将建议根据实验室标准有缺铁证据的对照组患者开始补充非处方、非处方口服铁制剂（通常使用硫酸亚铁 325 毫克，每天三次），直到计划的外科手术。
• 术前访问：患者将接受分配的第 2 剂研究药物。 在给药前后记录生命体征（心率、血压、血氧饱和度、体温），然后监测任何严重的不良事件； SOC实验室结果；将收集网织红细胞计数、肌钙蛋白、肌酸激酶-心肌带 (CK-MB) 样本。
• 手术当天：作为护理标准的一部分，将监测患者生命体征（血压、心电图 [EKG] 等）。 将收集网织红细胞计数、铁面板（包括转铁蛋白、铁蛋白、总铁结合力、铁水平）样品。 SOC 实验室结果、输血记录、估计失血量、不良事件将被监测/记录。
• POD 2：将收集肌钙蛋白、CK-MB、Rotem（旋转血栓弹力测定）样本。 患者将接受分配的研究药物，然后监测严重事件。
• POD 1-7：将监测生命体征（血压、心电图等）；将监测/记录 SOC 实验室结果、输血记录和不良事件。 估计的失血量将仅记录在 POD 1 和 2 上。
• 其他待采集实验室：POD 1 - 网织红细胞计数、铁板、肌钙蛋白、CK-MB； POD 2 - 肌钙蛋白、CK-MB、Rotem； POD 5 - 网织红细胞计数、铁板、天冬氨酸转氨酶/丙氨酸转氨酶 (AST/ALT)； POD 7 - 全血细胞计数 (CBC)、网织红细胞计数、肌酐； POD 14 或出院（以先到者为准）- CBC、肌酐。

输血策略：在心肺旁路手术期间、手术期间和手术后，如果符合标准，允许输注红细胞。 红细胞输注应一次一个单位，同时测量输血前和输血后的血红蛋白水平以及用于评估器官灌注充分性的生理参数。 在我们的实践中，麻醉师、灌注师和外科医生就输血阈值达成了共识。 本协议中实施的输血阈值反映了我们当前的“护理标准”；临床医生通常认为红细胞输注的益处大于风险的阈值。 研究护士将记录对输血策略的遵守情况，并且将与记录的主治医师和临床研究团队的成员讨论协议偏差。 但是，研究人员不会命令或禁止红细胞输注。 如果他/她认为临床上有必要，这将由主治医师自行决定。 随机化之后，患者的图表将被清楚地标记以表明参与研究方案。

监测策略：开始和继续给予 EPO 剂量的决定是基于随机对照试验和多个亚专业和国际协会提供的临床实践指南中积累的证据。 可以包含在监测策略中的因素存在很大的异质性，以最大限度地降低这种情况下血栓形成事件的风险；没有一种策略被证明是优越的。 我们认为，本方案中包含的监测策略源自文献中反映的围手术期 EPO 使用的最新安全性分析。 实施此类监测方法旨在最大限度地减少可能罕见但可能危及生命的不良事件。 我们的监测策略中考虑的风险因素包括：不稳定型心绞痛或心肌梗死的证据、近期血栓事件、与心肌事件高风险相关的血红蛋白水平、血小板过多或术后高凝状态的实验室证据。 EPO 剂量将根据患者风险（围手术期贫血程度）、手术类型（CABG 与瓣膜）和实验室数据（hgb、Rotem）进行分层。 所有剂量都将根据监测指南给予。

主要终点：主要目标是评估入组率以及对剂量方案和监测策略的依从性。 我们将成功依从性定义为超过 90% 的患者坚持按监测策略认为合适的剂量的 90% 以上给药。 次要结果将包括两组从基线到手术当天和 POD 5 的血红蛋白水平和网织红细胞计数的变化、输注的 RBC 单位数、预先指定的临床结果的频率和每个研究组的不良事件发生率. 来自该试点研究的数据将用于更大的 RCT 的功效分析和设计。

不良事件 (AE) 是涉及对受试者的生理、社会或心理伤害或对其他受试者或其他人造成伤害风险的事件。 AE 包括预期和意外的有害影响，以及相互作用或干预的意外风险。 AE 可能由以下原因引起：测试物品或测试程序、相互作用或干预的其他方面、受试者的潜在状况或受试者的同时标准治疗。 AE 可能与研究肯定相关、可能相关、可能相关、不太可能相关或绝对不相关。 我们将根据报告指南向机构审查委员会 (IRB) 报告所有不良事件和其他可报告的事件。 将记录该事件的任何不良事件，包括描述、受试者编号、日期、结果和后续行动。

该研究的主要安全终点是与使用研究药物相关的不良事件的发生率。 这些包括：超敏反应（例如 瘙痒、皮疹和荨麻疹）、高血压、低血压、出血、恶心、呕吐、注射部位疼痛、深静脉血栓形成或其他血栓并发症。 对这些不良事件的监测将通过直接观察（给药期间）、研究护士在术后前 7 天的每日床边访问、审查患者病历并在胸外科学会中列出任何这些并发症来进行（ STS) 数据库。 中风、心肌梗塞 (MI)、肠系膜动脉闭塞或外周血管事件的定义将基于 STS 标准。 将记录从初始给药到出院期间导致死亡的任何事件。

首席研究员和二级研究员将负责监测、审查和分析研究数据。 这将每季度进行一次，除非某个问题需要立即引起注意，或者如果反复出现的模式发展为需要更频繁地审查。 主要研究人员和次要研究人员将在 50% 的入组率时进行中期分析。