Aktywne przedoperacyjne leczenie niedokrwistości u pacjentów poddawanych zabiegom kardiochirurgicznym (APART)

Niedokrwistość i transfuzje są niezależnymi predyktorami chorobowości i śmiertelności w populacji pacjentów poddawanych zabiegom kardiochirurgicznym. Mimo to aktywne przedoperacyjne leczenie niedokrwistości nie jest obecnie standardem opieki w naszej placówce. Koszty związane z transfuzjami krwinek czerwonych w szpitalach uniwersyteckich University of Texas Southwestern (UTSW) przekraczają 20 milionów dolarów rocznie, nie licząc kosztów związanych z leczeniem znanych powikłań transfuzji krwinek czerwonych (niewydolność nerek, niewydolność oddechowa, infekcja i przedłużający się pobyt, itp.) . Pięćdziesiąt procent naszej populacji kardiochirurgicznej cierpi na anemię przedoperacyjną, a 79% z tych pacjentów otrzyma jedną lub więcej transfuzji krwinek czerwonych (RBC). Natomiast częstość transfuzji krwinek czerwonych wynosiła tylko 35% u osób bez niedokrwistości przedoperacyjnej w roku kalendarzowym 2011-12.

Mechanizm urazu u pacjentów z niedokrwistością przedoperacyjną polega albo na czasie trwania/intensywności narażenia na anemię i wynikającym z tego niedokrwieniu narządu, albo na szkodliwych skutkach samej transfuzji erytrocytów. Aktywne przedoperacyjne leczenie niedokrwistości jest strategią, która stara się zminimalizować oba te zdarzenia, a tym samym wywierać addytywny lub być może synergistyczny wpływ na poprawę wyników klinicznych. Randomizowana kontrolowana próba wykorzystująca wystandaryzowaną strategię transfuzji jest niezbędnym krokiem w celu ustalenia, czy wzrost stężenia hemoglobiny przed operacją prowadzi do poprawy wyników. Pilotażowe studium wykonalności jest pierwszym niezbędnym krokiem w zapewnieniu adekwatności przyszłych prób mających odpowiedzieć na to ważne pytanie.

Badanie APART jest prowadzone w celu sprawdzenia bezpieczeństwa i skuteczności stosowania krótkotrwałego (1-4 tygodni) EPO plus Feraheme w celu zwiększenia masy erytrocytów. Odkrycia zostaną wykorzystane do zaprojektowania randomizowanego, kontrolowanego badania (RCT), które bada wpływ aktywnego leczenia niedokrwistości przed operacją na transfuzję erytrocytów i wyniki kliniczne. RCT przetestuje hipotezę, że krótki kurs (1-4 tygodnie) EPO plus Feraheme jest lepszy od standardowej opieki (SOC) w zmniejszaniu transfuzji i poprawie wyników u pacjentów z niedokrwistością zakwalifikowanych do operacji kardiochirurgicznej. Średnie i odchylenia standardowe uzyskane z danych pilotażowych dotyczących zmian poziomów hemoglobiny, liczby retikulocytów i różnic w transfuzjach erytrocytów oraz wyników klinicznych zostaną przeanalizowane pod kątem ewentualnego wykorzystania w obliczeniach wielkości próby dla większego RCT. Ten program pilotażowy dostarczy również informacji na temat logistyki terminowego zakończenia RCT, a także zajmie się gromadzeniem danych, zarządzaniem danymi, przestrzeganiem protokołu badania, strategiami transfuzji i nadzoru oraz klasyfikacją wyników klinicznych i zdarzeń niepożądanych.

Szczegółowe cele badania pilotażowego obejmują:

1. Aby określić odsetek pacjentów, którzy spełniają wszystkie kryteria kwalifikacyjne do badania i zgadzają się na udział w randomizowanym badaniu dotyczącym krótkotrwałego podawania EPO z dodatkiem Feraheme (do 3 dawek podanych w odstępie 1-4 tygodni przed operacją) vs. standard postępowania u pacjentów zakwalifikowanych do wszczepienia pomostów wieńcowych (CABG), operacji zastawki lub CABG/operacji zastawki.
2. Określenie przestrzegania przez pacjentów i zespół opieki zdrowotnej procedur zawartych w protokole badania (planowe wizyty, nadzór i strategie transfuzyjne).
3. Aby określić wzrost poziomu hemoglobiny i liczby retikulocytów po krótkim kursie EPO plus uzupełniający Feraheme w odstępie 1-4 tygodni przed datą operacji w porównaniu ze standardowym postępowaniem u pacjentów zakwalifikowanych do CABG, zastawki lub CABG/ chirurgia zastawkowa.
4. Ocena różnic w proporcjach pacjentów otrzymujących transfuzje erytrocytów i liczbie wykorzystanych produktów krwiopochodnych (KKCz, płytki krwi i osocze) w okresie około- i pooperacyjnym dla pacjentów otrzymujących krótki cykl EPO plus uzupełniający Feraheme w porównaniu ze standardową opieką postępowania u pacjentów zakwalifikowanych do CABG, operacji zastawki lub CABG/zastawki.
5. Określenie częstości i intensywności wcześniej zdefiniowanych wyników klinicznych (śmiertelność, poważne zdarzenia sercowe, nerkowe, neurologiczne [związane z niedokrwistością] i infekcją) w okresie około- i pooperacyjnym u osób otrzymujących EPO w krótkim czasie z Feraheme vs. standard postępowania u pacjentów zakwalifikowanych do CABG, zastawki lub CABG/zastawki.

Różnice w poziomie hemoglobiny i liczbie retikulocytów od wartości początkowej do dnia operacji i dnia po zabiegu (POD) 5, odsetek pacjentów otrzymujących transfuzje i liczba wykorzystanych produktów krwiopochodnych oraz wcześniej zdefiniowane zdarzenia kliniczne zostaną ocenione między dwiema grupami. Każdy pacjent zostanie włączony do badania do 28 dni przed operacją i do 30 dni po operacji. To pilotażowe studium wykonalności obejmie 50 osób (po 25 na grupę). Obie grupy będą miały szczegółowe dane kliniczne i zebrane próbki biologiczne.

Wizyty i zabiegi:

• Badania przesiewowe: Pacjenci poddawani zabiegom kardiochirurgicznym (CABG, zastawka, CABG/zastawka) z niedokrwistością zostaną zidentyfikowani przed operacją. Podstawowe cechy historii medycznej i chirurgicznej pacjenta (tj. wiek, płeć, rodzaj operacji) zostaną poddane badaniu przesiewowemu. Osoby, które kwalifikują się do badania na podstawie kryteriów włączenia/wyłączenia, otrzymają zgodę na udział w badaniu.
• Wizyta wyjściowa: Dane demograficzne, wyniki laboratoryjne, parametry życiowe, historia medyczna, aktualne leki, wzrost/waga zostaną przejrzane i zapisane. Zostanie przeprowadzona randomizacja za pomocą komputera, a pacjent otrzyma pierwszą dawkę badanych leków, zgodnie z przydziałem, a następnie będzie monitorowany pod kątem wszelkich poważnych reakcji (ból w klatce piersiowej, duszność, drgawki, silny ból głowy, gorączka, nudności, wymioty, biegunka, wzrost ciśnienia tętniczego) . Pacjentom z grupy kontrolnej, u których stwierdzono niedobór żelaza na podstawie kryteriów laboratoryjnych, należy zalecić rozpoczęcie suplementacji doustnym preparatem żelaza dostępnym bez recepty (powszechnie stosowany jest siarczan żelazawy w dawce 325 mg trzy razy dziennie), który należy przyjmować aż do planowana operacja chirurgiczna.
• Wizyta przedoperacyjna: Pacjenci otrzymają drugą dawkę badanych leków zgodnie z przydziałem. Oznaki życiowe (tętno, ciśnienie krwi, wysycenie tlenem, temperatura) będą rejestrowane przed i po podaniu leku, a następnie monitorowane pod kątem poważnych zdarzeń niepożądanych; wyniki laboratorium SOC; zostanie pobrana liczba retikulocytów, troponina, kinaza kreatynowa-pasmo mięśnia sercowego (CK-MB).
• Dzień zabiegu: Parametry życiowe pacjenta (ciśnienie tętnicze, elektrokardiogram [EKG], itp.) będą monitorowane w ramach standardowej opieki. Zostanie pobrana liczba retikulocytów, panel żelaza (w tym transferyna, ferrytyna, całkowita zdolność wiązania żelaza, poziom żelaza). Wyniki laboratoryjne SOC, rejestr transfuzji, szacowana utrata krwi, zdarzenia niepożądane będą monitorowane/rejestrowane.
• POD 2: Zostaną pobrane próbki Troponiny, CK-MB, Rotem (tromboelastometria rotacyjna). Pacjenci otrzymają badany lek zgodnie z przydziałem, a następnie będą monitorowani pod kątem poważnych zdarzeń.
• POD 1-7: Monitorowane będą parametry życiowe (BP, EKG itp.); Wyniki laboratoryjne SOC, rejestr transfuzji i zdarzenia niepożądane będą monitorowane/rejestrowane. Szacunkowa utrata krwi zostanie zarejestrowana tylko w POD 1 i 2.
• Inne laboratorium do pobrania: POD 1 - liczba retikulocytów, panel żelaza, troponina, CK-MB; POD 2 - troponina, CK-MB, Rotem; POD 5 - liczba retikulocytów, panel żelaza, transaminaza asparaginianowa/transaminaza alaninowa (AST/ALT); POD 7 - morfologia krwi (CBC), liczba retikulocytów, kreatynina; POD 14 lub wypis (w zależności od tego, co nastąpi wcześniej) - CBC, kreatynina.

Strategia transfuzji: Transfuzja erytrocytów jest dozwolona podczas krążenia pozaustrojowego, podczas operacji i po niej zgodnie z protokołem, jeśli spełnione są kryteria. Transfuzje krwinek czerwonych należy podawać po jednej jednostce na raz z pomiarem poziomu hemoglobiny przed i po transfuzji wraz z parametrami fizjologicznymi używanymi do oceny adekwatności perfuzji narządów. W naszej praktyce anestezjolodzy, perfuzjoniści i chirurdzy osiągnęli konsensus co do progów transfuzji. Progi transfuzji wprowadzone w tym protokole odzwierciedlają nasz obecny „standard opieki”; próg, przy którym klinicyści na ogół uważają, że korzyści z transfuzji erytrocytów przewyższają ryzyko. Przestrzeganie strategii transfuzji zostanie odnotowane przez pielęgniarkę badawczą, a odstępstwa od protokołu zostaną omówione z lekarzem prowadzącym i członkiem zespołu badań klinicznych. Jednak personel naukowy nie będzie nakazywał ani zabraniał transfuzji erytrocytów. Zostanie to pozostawione uznaniu lekarza prowadzącego(-ych), jeśli uzna to za konieczne klinicznie. Po randomizacji karty pacjentów zostaną wyraźnie oznaczone, aby wskazać udział w protokole badania.

Strategia nadzoru: Decyzja o rozpoczęciu i kontynuacji podawania dawek EPO jest oparta na dowodach zgromadzonych w badaniach z randomizacją i wytycznych dotyczących praktyki klinicznej dostarczonych przez liczne towarzystwa specjalistyczne i międzynarodowe. Istnieje znaczna niejednorodność czynników, które można uwzględnić w strategii nadzoru, aby zminimalizować ryzyko zdarzenia zakrzepowego w tej sytuacji; żadna strategia nie okazała się lepsza. Strategia nadzoru zawarta w tym protokole wywodzi się, jak sądzimy, z najbardziej aktualnych analiz bezpieczeństwa stosowania EPO w okresie okołooperacyjnym, odzwierciedlonych w literaturze. Wdrożenie takich metod nadzoru ma na celu zminimalizowanie możliwie rzadkich, ale potencjalnie zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych. Czynniki ryzyka brane pod uwagę w naszej strategii nadzoru obejmują: objawy niestabilnej dławicy piersiowej lub zawału mięśnia sercowego, niedawny incydent zakrzepowy, poziomy hemoglobiny związane z wyższym ryzykiem incydentu mięśnia sercowego, nadmierna trombocytoza lub laboratoryjne dowody nadkrzepliwości w stanie pooperacyjnym. Dawkowanie EPO będzie stratyfikowane w oparciu o ryzyko pacjenta (stopień niedokrwistości okołooperacyjnej), rodzaj zabiegu (CABG vs. zastawka) oraz dane laboratoryjne (hgb, Rotem). Wszystkie dawki zostaną podane zgodnie z wytycznymi nadzoru.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: Głównym celem jest ocena wskaźnika zapisów i przestrzegania protokołu dawkowania i strategii nadzoru. Definiujemy pomyślne przestrzeganie zaleceń jako przestrzeganie dawkowania u ponad 90% pacjentów w przypadku ponad 90% dawek uznanych za odpowiednie w ramach strategii nadzoru. Drugorzędowe wyniki będą obejmować zmiany poziomu hemoglobiny i liczby retikulocytów w obu grupach od wartości wyjściowej do dnia operacji i POD 5, liczbę przetoczonych jednostek RBC, częstość wcześniej określonych wyników klinicznych i częstość występowania zdarzeń niepożądanych w każdej z badanych grup . Dane z tego badania pilotażowego zostaną wykorzystane do analizy mocy i zaprojektowania większego RCT.

Zdarzenia niepożądane (AE) to zdarzenia, które wiążą się z fizjologiczną, społeczną lub psychologiczną szkodą dla uczestników lub ryzykiem szkody dla dodatkowych pacjentów lub innych osób. AE obejmują oczekiwane i nieoczekiwane szkodliwe skutki oraz nieoczekiwane ryzyko interakcji lub interwencji. AE mogą być spowodowane przez: badany artykuł lub procedurę testową, inne aspekty interakcji lub interwencji, podstawowy stan pacjenta lub równoczesne standardowe leczenie pacjenta. AE mogą być zdecydowanie powiązane, prawdopodobnie powiązane, prawdopodobnie powiązane, mało prawdopodobne, aby były powiązane lub zdecydowanie niezwiązane z badaniem. Wszystkie zdarzenia niepożądane i inne zdarzenia podlegające zgłoszeniu będziemy zgłaszać Institutional Review Board (IRB) zgodnie z wytycznymi dotyczącymi zgłaszania. Każde zdarzenie niepożądane zostanie udokumentowane w odniesieniu do tego zdarzenia, w tym opis, numer podmiotu, data, wynik i działania następcze.

Głównymi punktami końcowymi badania dotyczącymi bezpieczeństwa są częstość występowania zdarzeń niepożądanych związanych ze stosowaniem badanych leków. Należą do nich: nadwrażliwość (np. świąd, wysypka i pokrzywka), nadciśnienie, niedociśnienie, krwawienia, nudności, wymioty, ból w miejscu wstrzyknięcia, zakrzepica żył głębokich lub inne powikłania zakrzepowe. Nadzór nad tymi zdarzeniami niepożądanymi będzie prowadzony poprzez bezpośrednią obserwację (podczas podawania leku), codzienne wizyty pielęgniarki badawczej przy łóżku chorego przez pierwsze 7 dni po operacji, przegląd dokumentacji medycznej pacjenta i umieszczenie któregokolwiek z tych powikłań w Towarzystwie Chirurgii Klatki Piersiowej ( STS) baza danych. Definicja udaru mózgu, zawału mięśnia sercowego (MI), niedrożności tętnicy krezkowej lub incydentu naczyniowego obwodowego będzie oparta na kryteriach MTM. Każde zdarzenie skutkujące śmiercią od momentu podania leku do wypisu ze szpitala zostanie zarejestrowane.

Główny badacz wraz z dodatkowymi badaczami będzie odpowiedzialny za monitorowanie, przeglądanie i analizę danych z badania. Będzie to robione co kwartał, chyba że problem wymaga natychmiastowej uwagi lub jeśli powtarzający się wzorzec przekształci się w potrzebę częstszego przeglądu. Analiza tymczasowa zostanie przeprowadzona przy 50% zapisach przez głównego i drugorzędnych badaczy.